Le contexte

Le cancer du pancréas touche 14 000 nouveaux patients par an en France. Son incidence n’a cessé de croître ces dernières années, et son pronostic ne s’est guère amélioré avec un taux de mortalité de 100 % à dix ans. Tous les patients concernés par cette maladie ont recours à de la chimiothérapie, qu’elle soit associée à une intervention chirurgicale ou non (environ 80 % des cas). Cinq molécules de chimiothérapie sont actuellement disponibles, seules ou en association, et peuvent ralentir la progression mais aucune combinaison n’est suffisante pour guérir la maladie. En effet, ce cancer se caractérise par une grande hétérogénéité. Chaque tumeur est unique avec une grande diversité de sous-populations cellulaires présentant des caractéristiques différentes et une sensibilité variable aux différentes molécules de chimiothérapie. 

Dans le but d’administrer la ou les chimiothérapies les plus adaptées aux caractéristiques de la tumeur et afin de réduire la toxicité du traitement, Nelson Dusetti, Directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de Marseille, voudrait poser les bases d’une médecine personnalisée dans le cancer du pancréas. Des études, menées par son équipe sur des tumeurs provenant de patients présentant ce type de cancer, ont déjà permis de développer des algorithmes prédictifs de la sensibilité aux chimiothérapies à partir de données moléculaires. Mais actuellement, ces données sont issues de l’analyse d’un petit échantillon tumoral et il est probable qu’une tumeur soit majoritairement sensible à une molécule, mais qu’une sous-population de cellules tumorales y soit résistante. Il est également possible que la molécule administrée soit responsable d’une modification des propriétés des cellules tumorales, qui pourraient lui devenir résistantes. Dans les 2 cas, cela pourrait expliquer les récidives de la maladie. Or, pour déterminer toutes les sous-populations cellulaires des tumeurs, une étude cellule par cellule est nécessaire. Cette technique consiste à séquencer l’ensemble des ARN (molécules correspondant aux gènes exprimés) de chaque cellule, soit plusieurs centaines de milliers. Mais cette analyse est longue, complexe et couteuse et ne peut donc pas être réalisée en routine. 

Nelson Dusetti et son équipe vont donc effectuer cette analyse cellule par cellule sur un nombre restreint de tumeurs pour mieux connaitre les sous-populations de cellules tumorales d’après leurs ARN. Toutes les cellules seront par ailleurs identifiées par des « codes barres » moléculaires permettant de suivre leur évolution suite à l’exposition aux cinq chimiothérapies disponibles pour traiter le cancer pancréatique. 
Le but est ensuite de retrouver toutes les sous-populations cellulaires grâce à une analyse plus globale des ARN d’un échantillon tumoral, qui soit réalisable en routine clinique. Alors, seulement, le profil moléculaire réalisé sur une petite biopsie de la tumeur de manière globale, sera suffisamment précis pour prédire la réponse au traitement de chaque sous-populations. À noter que l’élaboration de tels algorithmes de prédiction est très complexe et fait appel à l’intelligence artificielle. 

L’analyse cellule par cellule sera fait sur dix tumoroïdes (des micro-tumeurs en 3D, reconstituées in vitro à partir de biopsies des patients mises en culture). Dans un second temps, l’équipe effectuera une analyse moléculaire globale d’une vingtaine de biopsies issues d’autres patients pour vérifier si, à partir du séquençage global des ARN, l’algorithme parvient à retrouver les proportions des différents sous-types cellulaires précisés dans l’étape précédente. Ils vérifieront également si ces proportions permettent de prédire une réponse au traitement telle qu’observée cliniquement, notamment le délai écoulé avant qu’une résistance ne survienne à une chimiothérapie plutôt qu’une autre. 

Nelson Dusetti doit maintenant vérifier ces hypothèses et apporter la preuve de concept. Il espère ainsi poser les jalons de la médecine personnalisée dans l’espoir de réaliser à terme cette analyse pour tout nouveau patient. Actuellement, aucune des cinq chimiothérapies disponibles, seules ou en association, n’apportent de rémission mais il espère que d’autres molécules à venir s’ajouteront au panel et permettront dans un avenir proche de contrôler durablement la maladie. L’outil prédictif de réponse au traitement pour choisir la bonne combinaison de chimiothérapies sera alors prêt.

Le porteur du projet

Nelson Dusetti est Directeur de Recherche à l’Inserm Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM). Il est responsable de projets en recherche translationnelle au sein de l’équipe « cancer du pancréas » dirigé par le Dr Juan Iovanna. Cette équipe compte une cinquantaine de personnes dédiées à l’étude du cancer pancréatique sur différents aspects, de la recherche fondamentale à la recherche transrationnelle et la recherche clinique. L’ensemble des analyses moléculaires seront effectuées au sein de cette équipe ainsi que le développement des tumoroïdes. Spécialiste du cancer du pancréas, il travaille en étroite collaboration avec les cliniciens de l’Institut Paoli-Calmettes.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet à hauteur de 443 400 € sur une durée de 3 ans.