Contexte et objectif du projet

En cas de cancer colorectal ou de cancer du pancréas au stade métastatique, les taux de survie à 5 ans sont faibles ; moins de 20 % pour le premier et seulement 5 à 6 % pour le second.

Les cliniciens aimeraient pouvoir compter sur les nouvelles immunothérapies et notamment les anti-PDL1 qui déverrouillent le système immunitaire du patient pour lutter contre sa tumeur. Si ces traitements ont révolutionné la prise en charge de certains types de cancers, des premiers essais attestent d’une absence d’efficacité contre les tumeurs colorectales et du pancréas. Un échec non attendu, puisque 37 à 45 % des tumeurs colorectales métastatiques expriment bien la protéine PDL1 ciblée par ces médicaments ainsi que 39 à 49 % des tumeurs pancréatiques. En outre, les cellules cancéreuses dans ces deux types de cancers présentent de nombreuses mutations génétiques qui sont considérées comme un indicateur de la réponse aux immunothérapies.

L’hypothèse du Dr Philippe Cassier, oncologue au centre Léon Bérard à Lyon, est qu’il existe, dans le microenvironnement tumoral (ensemble des cellules et molécules au contact ou à proximité des cellules cancéreuses), des facteurs qui empêchent l’action des anti-PDL1. De récents travaux indiquent en effet que des cellules immunitaires appelées macrophages de type M2, présentes dans le microenvironnement des cancers colorectaux et du pancréas, favoriseraient des mécanismes pro-tumoraux qui empêcheraient l’action des anti-PDL1. Or, les macrophages M2 expriment à leur surface une molécule appelée CSF1R dont l’activité assure leur fonctionnement et leur multiplication. En bloquant CSF1R, Le Dr Philippe Cassier espère réduire leur quantité dans le microenvironnement tumoral et rendre ce dernier plus propice à l’action de l’immunothérapie anti-PDL1.

Pour savoir si cela peut avoir un intérêt thérapeutique, Philippe Cassier et son équipe ont initié un essai clinique de phase 1. Dans un premier temps, ils ont déterminé la dose maximale tolérée de pexidartinib, une thérapie ciblée qui se lie spécifiquement à CSF1R et l’inhibe. Dix-neuf patients atteints de cancer colorectal ou du pancréas métastatique ont reçu, par voie orale, des doses croissantes de cette thérapie ciblée en combinaison avec une dose fixe de durvalumab (anti-PDL1) par voie intraveineuse. L’équipe a ainsi pu déterminer une dose tolérable de pexidatinib, au regard des effets indésirables observés au cours de l’essai.

Ces premiers résultats ont permis de lancer la seconde étape de cet essai pour évaluer l’efficacité de l’association du pexidartinib à l’anti-PDL1. Pour cela, 14 patients atteints de cancer colorectal et 14 autres, atteints de cancer du pancréas, ont déjà été recrutés. L’ensemble des patients ont été inclus et traités. Désormais, les chercheurs vont analyser les réponses des patients à cette association (rémission, réponse partielle, état stable ou progression du cancer) afin de déterminer si cette combinaison thérapeutique est efficace.

Le porteur du projet

Le Dr Philippe Cassier est médecin oncologue au Centre Léon Bérard, centre de lutte contre le cancer à Lyon et est donc confronté aux besoins thérapeutiques non satisfaits. En tant que responsable de l’Unité des essais cliniques de phase précoce qui comprend 15 collaborateurs (médecins, assistants de recherche clinique ou encore infirmiers), il coordonne les premières évaluations de molécules thérapeutiques innovantes chez les patients atteints de cancer. Ce projet a été effectué en étroite collaboration avec la direction de la recherche clinique et de l’innovation (DRCI- Directeur Dr David Pérol) du Centre Léon Bérard. Les patients ont été recrutés au Centre Léon Bérard et à l’Oncopole de Toulouse. Les partenaires industriels, les laboratoires pharmaceutiques AstraZeneca et Plexikkon ont fournis à titre gracieux le durvalumab et le pexidartinib, respectivement. L’ensemble des données sont analysées par l’équipe de biostatistique de la DRCI du Centre Léon Bérard. Des analyses sur les échantillons biologiques (sang et tumeurs) sont également en cours au sein des équipes de recherche translationnelle du Centre Léon Bérard (Dr C Caux, Dr I. Treilleux).

Notre soutien

Nous soutenons ce projet pendant quatre ans à hauteur de 438 104 euros.

A. R.