La durée du traitement d’une LAL est en moyenne de 2 à 3 ans. Ce traitement repose essentiellement sur l’administration de polychimiothérapies (association de plusieurs médicaments de chimiothérapie). Dans de rares situations (moins de 5 % des patients), en cas de maladie à haut risque de rechute, une greffe de cellules souches hématopoïétiques est proposée après 3 à 4 mois de chimiothérapie. Un cathéter dit « central », facilitant les prélèvements sanguins, l’administration de médicaments par voie veineuse et les transfusions, est posé au cours d’une courte anesthésie générale, avant le début du traitement proprement dit. Il est inséré, au niveau du cou ou du thorax, dans l’une des grosses veines qui mènent au coeur. Il est, en général, conservé pendant tout le traitement intensif.

Une chimiothérapie en 3 phases

La phase d’induction
Elle dure environ 35 jours et nécessite une hospitalisation. L’objectif est de détruire un maximum de cellules leucémiques. Pour ce faire, trois ou quatre médicaments sont associés : des corticoïdes, ainsi que trois molécules de chimiothérapie (vincristine, daunorubicine et asparaginase). 

Grâce à ce type de protocole, une « rémission complète » est obtenue dans plus de 95 % des cas et les principaux symptômes disparaissent. La rémission complète, ou « réponse complète », est définie par un nombre de cellules anormales inférieur à 5 % sur le myélogramme fait en fin d'induction. Ce résultat, obtenu dans la journée, est une 1^re étape indispensable à la guérison. Le taux de cellules résiduelles (niveau de maladie résiduelle ou MRD) sera rendu au bout de quelques semaines et peut conduire le médecin à modifier le protocole en cas de mauvaise réponse. 

Les cellules leucémiques résiduelles (qu’on ne voit plus au microscope) doivent être éliminées pour éviter une rechute. C’est la raison pour laquelle les traitements complémentaires suivants sont absolument nécessaires.

Attention ! La prise de corticoïdes survenant en phase d’induction peut occasionner des effets secondaires difficiles pour l’enfant et ses parents : humeur changeante de l’enfant, troubles du sommeil et de l’appétit, prise de poids...

Qu'est-ce que l'aplasie ?

Lors de la phase d’induction, la destruction des cellules leucémiques entraîne également la destruction transitoire des cellules normales de la moelle osseuse, entraînant une baisse profonde de la production des cellules sanguines. On parle alors d’aplasie. En raison de l’absence transitoire de globules blancs, le risque d’infection est augmenté et une surveillance rigoureuse est indispensable. Cela peut nécessiter un recours à l’isolement en chambre protégée, sans que cela soit systématique. Des transfusions sanguines (globules rouges et plaquettes) sont le plus souvent nécessaires.

En raison de l’intensité des chimiothérapies administrées l’aplasie se répète en phase de consolidation et d’intensification. A chaque fois la sortie d’aplasie survient 2 à 3 semaines après l’arrêt des chimiothérapies.

La phase de consolidation et d’intensification
D’une durée de 4 à 10 mois, cette deuxième phase de traitement peut être réalisée en hospitalisation de jour et souvent dans le centre de proximité. Avec certains médicaments, de courtes hospitalisations sont toutefois nécessaires. Les réhospitalisations sont aussi nécessaires si surviennent des complications de ces traitements intensifs. Le traitement peut se fonder sur l’administration de la même polychimiothérapie que lors de la phase d’induction, ou passer par l’utilisation d’autres médicaments (cyclophosphamide, étoposide, méthotrexate, mercaptopurine, cytarabine…). Un inhibiteur de tyrosine kinase (imatinib ou dasatinib) (traitement appartenant à la famille des « thérapies ciblées ») peut être prescrit en association à une chimiothérapie chez les patients présentant un chromosome Philadelphie ou une anomalie voisine nommée Philadelphie-like qui se voit aussi dans de rares cas de LAL. Un traitement d’immunothérapie, le blinatumomab, peut être indiqué en cas de mauvaise réponse à la chimiothérapie avant une allogreffe de moelle. Il élimine les cellules leucémiques B en reconnaissant le marqueur CD19 à leur surface.

La phase d’entretien ou de maintenance
Pendant 12 à 24 mois, un traitement à base de méthotrexate et de mercaptopurine est administré par voie orale. L’enfant peut alors reprendre une vie normale et retourner à l’école. Cependant, il garde une certaine fragilité par rapport aux infections et une évaluation médicale urgente reste nécessaire en cas de symptômes infectieux.

À la fin de ces 3 phases de traitement et pendant au moins les 5 années suivant le diagnostic, une surveillance régulière est requise afin de dépister toute rechute éventuelle.

Prévenir et traiter l'atteinte du système nerveux central

Un des risques des LAL est l’atteinte du système nerveux central par les cellules leucémiques. Pour éviter ce risque, on pratique un traitement préventif par injections dans les méninges (contenant le liquide céphalo-rachidien) ; ces injections, dites intrathécales de chimiothérapie (méthotrexate le plus souvent) sont réalisées lors des ponctions lombaires. Ces ponctions sont réalisées dans le bas du dos, entre deux vertèbres, pour atteindre le liquide céphalo-rachidien. Elles permettent de prélever du liquide céphalo-rachidien pour vérifier l’absence de cellules leucémiques au niveau du système nerveux central. Le geste est douloureux, mais l’utilisation de techniques non médicamenteuses ou d’anesthésiques locaux et de gaz sédatifs (inhalés dans un masque) le rend supportable. L’injection intrathécale est réalisée immédiatement après le retrait d’un peu de liquide céphalo-rachidien. D’autres traitements administrés par voie veineuse pendant les différentes phases de chimiothérapie concourent à diminuer le risque de récidive méningée : les corticoïdes, le méthotrexate à forte dose et l’asparaginase. 

L’utilisation de la radiothérapie crânienne est maintenant limitée aux situations de rechute.

L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle)

La greffe de cellules souches hématopoïétiques est une thérapeutique complexe et lourde à mettre en oeuvre. Elle est surtout utilisée après une rechute et implique l’obtention d’une nouvelle rémission complète auparavant.  Le but est d’éliminer les cellules leucémiques résiduelles (non visibles) du receveur qui seront détruites par les lymphocytes d’un donneur compatible ; mais aussi de remplacer la moelle osseuse du patient par une moelle ne possédant pas de cellules anormales. Elle est proposée comme traitement de consolidation. 

On injecte dans le cathéter central, par une transfusion, des « graines », les cellules souches du donneur, après un conditionnement combinant plusieurs chimiothérapies et souvent une irradiation de tout le corps. Elle nécessite un séjour de 6 à 8 semaines en chambre dite « stérile » pour prévenir les risques infectieux pendant l'installation de la nouvelle moelle. Elle impliquera ensuite un traitement immunosuppresseur plus ou moins prolongé de plusieurs mois.

Pour envisager une allogreffe, le donneur et le receveur doivent être compatibles pour la transplantation et donc présenter des « groupes HLA » similaires ou proches. Ces groupes HLA correspondent à des molécules présentes à la surface des globules blancs et qui caractérisent de manière unique un individu (au contraire des groupes sanguins présents de manière identique chez de nombreux individus).

 

On distingue :

1. Les greffes géno-identiques : le donneur est ici un frère ou une soeur HLA compatible ;
2. Les greffes phéno-identiques : le donneur est ici un donneur volontaire compatible trouvé dans les banques nationales ou internationales ;
3. Les greffes haplo-identiques : le donneur est ici un membre de la famille, en règle le père ou la mère HLA semi-identique.

On peut également utiliser des cellules souches d'origine placentaire (sang de cordon ombilical) soit en situation familiale (géno-identique), soit à partir des banques nationales ou internationales (sang de cordon phéno-identique). Chacun de ces types de greffe a des avantages et des inconvénients qui seront évalués par l’équipe médicale spécialisée.

Si le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques est plus bref que celui des LAL, il est cependant plus intense.

La phase d’induction passe par l’administration d’une polychimiothérapie plus lourde que dans le cas d’une LAL. Elle associe classiquement une anthracycline ou équivalent (mitoxantrone, daunorubicine ou idarubicine) et la cytarabine, administrées sur une période d’une semaine à 10 jours. Le protocole actuel franco-britannique rajoute un anticorps couplé à une chimiothérapie (gemtuzumab-ozogamycine). Cet anticorps reconnait spécifiquement une protéine (CD33) à la surface des cellules cancéreuses permettant à la molécule de chimiothérapie de cibler précisément ces cellules. L’intensité du traitement nécessite souvent un séjour en chambre protégée. Au bout de 35-40 jours, une réponse complète est toutefois obtenue dans 90 % des cas. Après cette première phase, le choix du traitement (polychimiothérapie ou greffe de cellules souches hématopoïétiques) dépend des facteurs de risque de rechute.

Comme dans les LAL, une fois le diagnostic posé, c’est l’intégration des données cliniques et biologiques qui permettra d’établir une première évaluation du risque associé à la maladie d’un enfant donné. Ceci guidera les premières phases de traitement. C’est ensuite l’évaluation précise de la réponse à la première séquence de traitement (induction) puis à la deuxième (consolidation) qui permettra d’affiner le pronostic et de définir le meilleur traitement à proposer. Ceci implique l’utilisation de techniques qui permettent de « voir » la maladie résiduelle (non visible au microscope). On privilégie actuellement dans les LAM la technique dite de cytométrie en flux.

De manière logique, la disparition rapide de la maladie résiduelle est associée à un bon pronostic contrairement à sa persistance à taux élevé.

Pallier les effets secondaires immédiats de la chimiothérapie

Les effets secondaires des chimiothérapies utilisées dans le traitement des leucémies aiguës (LAL et LAM), en particulier l’aplasie, nécessitent obligatoirement des précautions. 

Pour pallier les complications infectieuses, des antibiotiques sont administrés. L’administration d’antifongiques (médicaments luttant contre les microbes appelés champignons) est également incontournable pour remédier aux mycoses et lutter contre les infections fongiques pulmonaires. Dans des cas exceptionnels d’infections graves, des transfusions de leucocytes peuvent également être proposées. En cas de complications hémorragiques (liées à la thrombopénie) des transfusions de plaquettes sont systématiques. Une anémie peut aussi justifier des transfusions de globules rouges.

Les complications de la lyse tumorale seront surveillées et prévenues. Il s’agit des conséquences de la destruction massive des cellules tumorales qui conduit au relargage dans la circulation de nombreux composés intracellulaires présentant un risque de toxicité. Le risque majeur est l’insuffisance rénale aiguë en raison de l’accumulation de déchets toxiques. Les gestes susceptibles de provoquer des agressions traumatiques seront évités (injections intramusculaires, ponction artérielle, soins dentaires...).

D’autres effets secondaires de la chimiothérapie non spécifiques au traitement des leucémies aiguës peuvent être prévenus ou soulagés. Des médicaments dits antiémétiques sont prescrits pour éviter nausées et vomissements. L’apparition de mucites (inflammations de la muqueuse buccale) nécessite des soins buccaux (bains de bouche) ainsi que des antalgiques forts (certains services ont recours au traitement par laser athermique pour traiter les mucites chimio-induites). Une alimentation par voie parentérale (en perfusion par un cathéter) est mise en place si les muqueuses buccales sont trop agressées par la chimiothérapie. Une alopécie (ou perte des cheveux) est fréquemment observée : elle ne peut être prévenue et elle est réversible à l'arrêt des traitements. Le port d'une perruque peut être proposé à l'enfant ou l'adolescent.

Il est important de savoir que les décisions qui découlent de ces résultats sont prises de manière concertée dans le centre (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire ou RCP) et confirmées dans une RCP pédiatrique interrégionale ou RCPPI). Le médecin référent transmet à la famille et à l’enfant les orientations proposées.

• Si le risque lié à la maladie le justifie et s’il existe un donneur de moelle compatible (un frère ou une soeur, ou un donneur non apparenté), une greffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée. Elle est généralement réalisée après une cure de chimiothérapie dite « de consolidation ». Cette greffe va non seulement permettre une intensification du traitement de chimiothérapie, mais elle présente en outre un intérêt au niveau immunologique : les cellules immunitaires du donneur vont contribuer à détruire les cellules leucémiques résiduelles.
• Si le risque lié à la maladie ne justifie pas de greffe de cellules souches hématopoïétiques et/ou qu'il n'existe pas de donneur de moelle compatible, trois cures supplémentaires de chimiothérapie de consolidation sont réalisées. 

Les adolescents et jeunes adultes (AJA) : des patients particuliers

Les adolescents et jeunes adultes ne sont ni des enfants, ni des adultes. Et les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et myéloblastiques (LAM) qui surviennent chez ces jeunes âgés de 16 à 25 ans présentent des caractéristiques moléculaires intermédiaires entre les formes pédiatriques et adultes. C’est pourquoi se développent actuellement des Unités d’hématologie Adolescents et Jeunes Adultes afin de tenir compte de ces spécificités. 

Concernant les LAL, leur fréquence diminue progressivement avec l’âge : de 9 à 10 cas pour 100 000 personnes par an chez l’enfant, elle est de 3 cas pour 100 000 chez les AJA. Dans cette population, les LAL constituent 6 % des cancers alors qu’elles représentent environ un tiers des cancers de l’enfant. Chez les adolescents et jeunes adultes âgés de 15 à 18 ans, des protocoles d’inspiration pédiatrique se sont développés avec succès, permettant une amélioration de la survie et un recours plus facile à l’allogreffe après une première rémission complète. Le taux de survie est d’environ 75% à 5 ans chez les 15-19 ans. 

Concernant les LAM, elles sont plus favorables chez les AJA que chez les sujets plus âgés avec un taux de survie à 5 ans d’environ 60 %. Les intensifications de traitements de chimiothérapie nécessitent de renforcer la surveillance des complications avec notamment l’évaluation du risque d’hypofertilité (baisse du nombre de spermatozoïdes chez l’homme et perturbation du cycle menstruel chez la femme) et le suivi des effets secondaires au long cours comme la déminéralisation osseuse. 

Une prise en charge pluridisciplinaire spécifique « AJA », permet aussi de tenir compte des caractéristiques psychosociales individuelles, d’évaluer le risque de mauvaise observance ;du traitement, d’éviter le risque de rupture du jeune avec son environnement et son cursus scolaire universitaire ou professionnel et de proposer les meilleures approches globales de soin.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Pr André Baruchel, chef du service Hématologie-Immunologie pédiatrique à l’Hôpital universitaire Robert-Debré (Paris). Elle a également bénéficié de la relecture de l’association APPEL et de parents d’enfants atteints de leucémie.