Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer avec moins de 20 % des patients en vie 5 ans après le diagnostic au stade métastatique. Un traitement d’immunothérapie ciblant l’axe PD-L1/PD-1 est devenu la référence thérapeutique chez les patients dont la tumeur présente une quantité significative de protéines PD-L1 à la surface des cellules cancéreuses, cette protéine bloquant l’action anti-cancéreuse des cellules immunitaires. L’immunothérapie bloque cet effet délétère de PD-L1 et permet de stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale. Elle offre des rémissions plus longues que la chimiothérapie chez environ un quart des patients traités, avec parfois des patients en rémission au-delà de 5 ans. A contrario, une majorité de patients ne tire pas de bénéfice de ce traitement couteux et non dénué d’effets indésirables. Il est donc nécessaire de comprendre pourquoi et d’apprendre à prédire quels patients peuvent tirer un bénéfice de long terme de ce traitement. 

Maria Carla Parrini travaille à l’Institut Curie en collaboration avec d’autres équipes. Ils développent ensemble des puces de culture cellulaire destinées à reconstituer ex vivo (en dehors du corps) le microenvironnement tumoral pour tester des traitements d’immunothérapie. Ces puces dites « micro-fluidiques » sont composées de micro-canaux connectés entre eux et remplis d’un hydrogel de nature proche de la matrice extracellulaire humaine. Les chercheurs y ensemencent les différents types cellulaires de la tumeur (cellules cancéreuses, cellules immunitaires, cellules endothéliales qui tapissent les vaisseaux sanguins et fibroblastes associés au cancer) et les observent en temps réel par vidéo-microscopie. L’échelle micrométrique permet de les compter à la cellule près, d’observer chaque déplacement, chaque mort et division, ainsi que les interactions des différentes cellules entre elles, leurs comportements. 

Au cours de la première phase du projet 2018-2021, les chercheurs ont appris à travailler avec des lignées cellulaires commerciales. Ils ont levé les différents freins techniques à la réalisation de ces micropuces et abouti à un microenvironnement ressemblant au contexte tumoral humain. Désormais, l’équipe développe des puces à partir de cellules de patients. Celles-ci seront prélevées sur des pièces opératoires provenant de personnes opérées d’un cancer du poumon. Les chercheurs séparent les différents types de cellules (cancéreuses, immunitaires, fibroblastes et endothéliales) puis les ensemencent dans les puces. Pour chaque patient, ils développent plusieurs puces en modifiant les ratios entre les types cellulaires ou encore le taux d’oxygène. En effet, celui-ci est particulièrement faible au sein des tumeurs et ce phénomène est associé à la résistance aux traitements. Ils corrèleront ensuite les observations effectuées sur puce avec les réponses cliniques des patients à l’immunothérapie, spécifiquement la durée de survie sans progression, et espèrent découvrir les mécanismes de résistance à ces traitements. Il est prévu d’analyser sur puce les cellules issues des tumeurs d’une cinquantaine de patients.

Cette étude a reçu l’accord du Comité d’Evaluation des Protocoles de Recherche Observationnelle de la Société de Pneumologie de Langue Française (CEPRO), pour l’utilisation de fragments de pièces opératoires, une information étant remise au patient sur le traitement des données anonymisées et l’utilisation d’un fragment de tumeur à visée de recherche (formulaire de non-opposition). Dans un second temps, pour réaliser des puces à partir de biopsies bronchiques effectuées chez les patients inopérables car en situation métastatique, une demande d’autorisation sera soumise auprès d’un Comité de Protection de Personnes (CPP). Les chercheurs auraient alors la possibilité de développer ces puces pour tous les patients atteints de cancer du poumon, opérés ou non. Si cela est faisable, ils entrevoient à terme, la possibilité d’utiliser ce système en routine pour prédire la réponse de chaque patient à l’immunothérapie.

La porteuse du projet

Maria Carla Parrini anime un groupe au sein du laboratoire « Stress et cancer » dirigé par Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie. Les chercheurs de ce laboratoire travaillent sur différents types de cancer (sein, ovaire et poumons). Ils étudient le rôle du microenvironnement tumoral et notamment celui des fibroblastes, afin de déterminer comment ces cellules participent à la progression de la maladie et aux réponses aux traitements. Maria Carla Parrini a rejoint l’Institut Curie en 2003 où elle a mené différents projets destinés à comprendre le comportement des cellules tumorales et les dysfonctionnements de leur écosystème dans le cancer. Elle a commencé à s’intéresser aux puces micro-fluidiques en 2014 et a noué des collaborations avec plusieurs équipes pour développer leur utilisation pour l’étude des cancers.

Pour ce projet, elle travaille en particulier avec le Pr Gérard Zalcman, médecin-chercheur, chef du service d’oncologie thoracique à l’hôpital Bichat, ce qui permet l’accès aux pièces opératoires et la corrélation aux données cliniques, avec Stéphanie Descroix, chef d’équipe à l’Institut Curie et l’Institut Gilles de Gennes à Paris et spécialiste des microfluides, ou encore avec Fabrice Soncin, chercheur Inserm/CNRS à l’Université de Lille et spécialiste des cellules endothéliales sur micropuces.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet à hauteur de 450 000 euros sur 3 ans.