Contexte et objectif du projet

Les immunothérapies ont fait la preuve de leur efficacité dans le cancer du poumon mais seulement 20 % à 40 % des patients répondent à ce traitement. Plusieurs équipes tentent donc de mieux comprendre l’immunité anti-tumorale pour proposer des solutions complémentaires d’immunothérapie et augmenter l’efficacité de celles déjà existantes. Olivier Lantz et son équipe à l’Institut Curie étudient plus particulièrement le comportement des lymphocytes T CD8 et CD4. Ces derniers reconnaissent des antigènes tumoraux et contribuent à la réponse anti-tumorale. Ils ne tuent pas directement les cellules cancéreuses comme les LT CD8, mais libèrent des molécules qui orchestrent la coopération cellulaire et favorisent ainsi l’élimination de la tumeur.

Ce projet est bâti autour de trois axes.

Tout d’abord, l’équipe analysera les lymphocytes T CD8 et T CD4 à partir d’échantillons sanguins et de tumeurs de patients atteints de cancers à différents stades de sévérité. Ils effectueront une analyse en « cellules uniques », qui permet d’étudier des milliers de cellules individuellement pour chaque échantillon. Ils étudieront l’ensemble des gènes exprimés dans chacune de ces cellules (leur « profil transcriptomique »), révélateurs des voies moléculaires activées. L’analyse aura lieu avant et après l’administration d’une immunothérapie pour comprendre ce que change le traitement pour ces cellules et, si possible, ce qui s’oppose à une bonne réponse au traitement. Cette approche permettra aussi de comparer l’hétérogénéité des populations de lymphocytes au sein d’une même tumeur et entre différentes tumeurs. En analysant le récepteur qui, à la surface de chaque lymphocyte, reconnait un détail de la tumeur (un antigène tumoral), il sera notamment possible d’estimer la diversité des antigènes tumoraux reconnus et d’apprécier la filiation entre les différentes sous-populations de lymphocytes T présents dans la tumeur ou circulant dans le sang.

La seconde partie du projet consiste à effectuer une exploration génétique in vivo chez la souris pour découvrir des gènes qui régulent la prolifération des LT CD4 au niveau des ganglions lymphatiques. C’est là que les antigènes tumoraux leur sont présentés et qu’ils sont stimulés. Pour cela, les chercheurs inactiveront l’ensemble des gènes du génome, un à un, par la technique d’édition génomique « CRSIPR », dans des lymphocytes T CD4. Ils les injecteront ensuite chez des souris et sélectionneront les LT CD4 génétiquement modifiés qui prolifèrent activement ou au contraire pas du tout dans les ganglions. À partir des gènes ainsi identifiés, les chercheurs analyseront la fonction précise des protéines qu’ils permettent de produire. Le but est de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques permettant de favoriser la multiplication des LT CD4 dans les ganglions et dans la tumeur et améliorer la réponse anti-tumorale.

Enfin un troisième volet, plus tardif, sera basé sur les connaissances acquises au cours de ces deux premières étapes. Les chercheurs testeront sur des modèles cellulaires puis in vivo chez la souris, des combinaisons d’immunothérapies candidates, développées à partir des cibles thérapeutiques identifiées, en association avec les traitements de chimiothérapie classique. En effet, alors que l’on pensait que l’immunothérapie aurait pu remplacer la chimiothérapie, l’association des deux pourrait présenter un bénéfice dans la prise en charge de certains cancers comme le cancer bronchique non à petites cellules.

Le porteur du projet

Le Dr Olivier Lantz est médecin-chercheur, responsable du groupe « Lymphocytes T innés et CD4 et cancer » dans l’unité U932 « Immunité et cancer » de l’Institut Curie dirigée par Sebastian Amigorena. Il est également responsable du laboratoire d’immunologie clinique et du Centre d’investigation clinique Biothérapies, également au sein de l’Institut Curie. Il a monté ce projet en collaboration avec deux autres équipes, celle du Dr Emanuela Romano au Centre d’immunothérapie de l’Institut Curie et l’équipe du Pr Nicolas Girard, pneumologue spécialisé en oncologie thoracique. Plusieurs autres personnes de son groupe sont par ailleurs impliquées dans ce projet dont deux chercheuses à temps plein, spécialisées en criblage génétique et en analyse en cellule unique.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet à hauteur de 448 200 euros sur 3 ans.

A. R.