Aujourd’hui en France, la chimiothérapie d’induction, qui consiste à délivrer d’emblée des doses, parfois fortes, de chimiothérapie avant tout autre traitement, est souvent mise en place. Cette chimiothérapie permet que le geste chirurgical qui intervient par la suite soit moins mutilant. Dans certaines situations, elle permet même d’écarter la chirurgie et de préserver ainsi le larynx grâce à des séances de radiothérapie. Cette chimiothérapie d’induction réalisée avec la combinaison TPF (docétaxel, cisplatine, 5-fluoro-uracile) est actuellement discutée¹⁰ et évaluée. Il s’agit notamment de déterminer ses bénéfices dans deux situations thérapeutiques : avant une radio-chimiothérapie concomitante, qui consiste à réaliser de la radiothérapie en même temps qu’une cure de chimiothérapie, ou avant une radiothérapie associée à une thérapie ciblée (Essai Gortec 2007-02, 2007-01 et essai tremplin du Gortec/Gettec).

10.Juliette Thariat et coll, Évolution des concepts dans les cancers des voies aérodigestives supérieures, sous l’égide de l’Intergroupe ORL (GORTEC, GETTEC, GERCOR), Bulletin du cancer, volume 100, numéro 10, Octobre 2013, pages 983–997

Développer l’immunothérapie

L’immunothérapie est une stratégie thérapeutique en plein essor qui consiste à utiliser les défenses naturelles du patient pour lutter contre la tumeur. Le propre système immunitaire du patient est stimulé afin qu’il reconnaisse les cellules cancéreuses et qu’il les détruise. Les médicaments d’immunothérapie présentent de façon globale des effets toxiques moins importants que ceux de chimiothérapie qui n’est donc pas toujours possible chez les patients dont l’état général n’est pas bon. Si pour certains patients l’immunothérapie apporte des bénéfices, des réactions indésirables incompatibles avec la poursuite du traitement peuvent aussi survenir chez d’autres patients.

Aujourd’hui, l’immunothérapie est une voie thérapeutique intéressante qui fait l’objet d’essais cliniques dont les premiers résultats s’avèrent prometteurs. En cours d’évaluation, le nivolumab par exemple permet d’allonger l’espérance de vie des patients pour lesquels la chimiothérapie est peu efficace¹¹.

11.Robert Ferris et coll, Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck, NEJM, volume 375, nov. 2016, pages 1856-1867

Poursuivre la recherche de nouvelles thérapies ciblées

Le cétuximab (Erbitux™), déjà délivré en routine à certains patients atteints d’un cancer des VADS, est évalué dans le cadre du programme de recherche européen ARTFORCE¹² sur la mise en place d’une radiothérapie personnalisée dans la prise en charge des cancers des VADS. Il s’agit notamment de comparer la combinaison « cétuximab + radiothérapie » à la combinaison « cisplatine (chimiothérapie) + radiothérapie » pour tous les patients. L’essai français ELAN-UNFIT évalue aussi la possibilité de remplacer le méthotrexate (chimiothérapie) par le cétuximab en traitement de première intention chez certains patients. D’autres molécules de thérapie ciblée, l’afatinib par exemple, sont évaluées dans le cadre d’essais cliniques.

12.http://www.cancerartforce.eu/

Diminuer la chimiothérapie chez les patients infectés par le papillomavirus

Les cancers des VADS dont l’origine est l’infection par le papillomavirus (HPV) sont de meilleur pronostic que ceux provoqués par les consommations de tabac et d’alcool. De plus, les traitements semblent plus efficaces. Les médecins oncologues s’interrogent donc sur la pertinence de diminuer les doses de chimiothérapie chez ces patients, afin de proposer un traitement avec la même efficacité mais avec moins d’effets secondaires.

La Fondation ARC et la recherche sur les cancers des VADS

Les projets de recherche sur les cancers des VADS soutenus par la Fondation ARC visent à mieux comprendre les mécanismes biologiques de ces maladies, à lutter contre les résistances aux traitements tels que l’immunothérapie et la radiothérapie mais aussi à proposer aux patients des stratégies thérapeutiques innovantes et plus efficaces. De 2018 à 2023, 24 projets de recherche sur les cancers des VADS ont été financés par la Fondation ARC pour un montant dépassant 5 millions d’euros.

 

DÉCRYPTER LES MÉCANISMES MENANT À LA MALADIE

Mieux comprendre les processus à l’œuvre dans l’apparition et la progression des cancers des VADS est une clé de l’amélioration de la lutte contre ces maladies. La Fondation ARC soutient des travaux permettant d’identifier des facteurs de risque de ces cancers, comme l’exposition à certains pesticides, mais aussi de décrypter les mécanismes biologiques impliqués dans la transformation maligne, comme la protéine E6 du papillomavirus humain de type 16 (HPV 16) et la vimentine externalisée (eVim), une protéine impliquée dans la cancérisation de la muqueuse des VADS. D’autres recherches portent sur le microenvironnement immunitaire des lésions précancéreuses afin de comprendre leur évolution en carcinomes épidermoïdes. Enfin, des scientifiques étudient le rôle de deux molécules, Sox2 et Bra, dans l’acquisition par les cellules cancéreuses de propriétés de cellules embryonnaires, facilitant leur prolifération et leur migration.

 

PRÉDIRE LA RÉPONSE À L’IMMUNOTHÉRAPIE ET À LA RADIOTHÉRAPIE

L’immunothérapie utilisée dans le traitement des cancers VADS ne donne pas de résultats satisfaisants ou durables pour une majorité de patients. La Fondation ARC finance plusieurs projets innovants visant à prédire la réponse à l’immunothérapie.

Ainsi, une équipe analyse les cellules immunitaires tumorales afin de déterminer des profils prédisant la réponse à ce traitement, tandis qu’une autre a développé un algorithme à partir de scanners de patients pour concevoir un programme d’intelligence artificielle (IA) facilitant la décision thérapeutique.
Le potentiel des « réseaux de neurones », un domaine de l’IA qui autoriserait l’intégration de données multiples, est également exploré
afin d’obtenir pour chaque tumeur une « signature » reflétant toute sa complexité. Enfin, grâce à des travaux sur des tumoroïdes, répliques en 3D d’une tumeur originale, des micro-ARN (miR) prédictifs ont été découverts. Des nanoparticules fluorescentes permettant
de les quantifier ont été mises au point, ouvrant la voie à un test destiné à identifier les patients répondeurs à l’immunothérapie.
Prévoir l’effet des traitements combinant immunothérapie et radiothérapie représente également un enjeu important pour la qualité de la prise en charge des cancers des VADS. Afin d’identifier des paramètres prédictifs, une équipe soutenue par la Fondation ARC étudie les caractéristiques immunitaires et moléculaires de biopsies de tumeurs avant et après traitement, une autre élabore des algorithmes à partir de données d’imagerie et d’analyse des tissus tumoraux.

 

COMBATTRE LES RÉSISTANCES AUX TRAITEMENTS

Dans les cancers des VADS, des résistances aux traitements peuvent apparaître. Des chercheurs utilisent une méthode d’analyse en cellule
unique pour disséquer les mécanismes en jeu dans la tolérance des cellules tumorales aux thérapies ciblées sur des modèles de cancers de la tête et du cou. Leur objectif est de s’attaquer à des points de fragilité de la plasticité cellulaire à l’origine de cette tolérance afin de freiner l’apparition de résistances. Une équipe analyse quant à elle des échantillons de carcinomes épidermoïdes métastatiques ou en rechute traités par immunothérapie afin d’identifier des biomarqueurs de résistance. Par ailleurs, des chercheurs se consacrent à comprendre comment la protéine PD-L1, en se liant à l’ARN cellulaire, module l’autophagie, un processus de survie mis en place par les cellules tumorales qui leur permet de résister aux chimiothérapies. À terme, il serait possible de développer des molécules bloquant la liaison entre PD-L1 et l’ARN.

 

VERS DE NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES

Les limites des traitements actuels contre les cancers des VADS imposent à la recherche d’explorer des pistes thérapeutiques alternatives. Ainsi, une équipe analyse la réponse antigénique des tumeurs des patients sous immunothérapie afin d’élaborer de nouvelles solutions telles que la vaccination en combinaison avec l’immunothérapie. Une autre compare les effets biologiques sur les tissus irradiés d’une nouvelle protonthérapie dite « par balayage de faisceaux » à ceux obtenus par la protonthérapie classique. Des travaux soutenus par Fondation ARC portent également sur la thérapie photodynamique (PDT), un traitement prometteur basé sur l’action conjuguée de la lumière et d’une molécule sensibilisatrice à action antitumorale, en utilisant l’osmium associé à une immunothérapie. Enfin, un chercheur étudie l’action du NP137, une nouvelle molécule qui, seule ou en association avec la chimiothérapie, pourrait induire la mort des cellules cancéreuses de type squameux.

 

DES COMBINAISONS DE MÉDICAMENTS À L’ESSAI

Tester de nouvelles combinaisons de traitements peut aboutir à des prises en charge plus efficaces des cancers des VADS. L’association d’une immunothérapie, le pembrolizumab, avec une chimiothérapie utilisée pour certains lymphomes est expérimentée en vue d’améliorer le traitement des carcinomes épidermoïdes en récidive. Un essai clinique évalue l’intérêt de l’association, chez des patients ayant un cancer positif au virus HPV, d’une immunothérapie, l’atézolizumab, avec un vaccin antitumoral, l’UCPVax, afin de stimuler la réponse immunitaire contre la tumeur. 

Ce dossier a été réalisé grâce au concours du Docteur Jérôme Fayette, médecin oncologue au centre de lutte contre le cancer Léon Bérard (Lyon), spécialiste des cancers ORL, du poumon, des sarcomes et GIST.