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Les cellules CAR-T : une thérapie high-tech au déploiement précautionneux

Avec Sophie Caillat-Zucman, professeure en immunologie à l’Université Paris-Cité et cheffe de service du laboratoire d’immunologie et d’histocompatibilité de l’Hôpital Saint-Louis (Paris), on suit la piste des cellules CAR-T, l’une des dernières grandes innovations des immunothérapies anticancéreuses.

Des premières publications significatives pour les cliniciens (2005 – 2007) aux premières autorisations de mise sur le marché (AMM) européennes en aout 2018, il aura fallu moins de 15 ans pour que les cellules CAR-T sortent des laboratoires de recherche biomédicale où elles avaient été imaginées, pour gagner les plateformes de production hautement spécialisées des industries pharmaceutiques et, plus rarement, celles des institutions académiques. En parallèle, elles ont aussi trouvé leur place auprès des agences sanitaires nationales et transnationales, qui réglementent leur production, leur distribution et leur administration. Aujourd’hui, ces « living drugs » (médicaments vivants), comme les appelle Michel Sadelain, un de leurs pères biologiques, se frayent un chemin dans la stratégie de prise en charge des patients, prise en étaux entre les défis scientifiques restants et les contraintes économiques et/ou organisationnelles.

La haute couture des immunothérapies 

« Aujourd’hui, en France, six types de cellules CAR-T sont disponibles pour traiter les patients. Toutes ces cellules sont produites par des entreprises pharmaceutiques et elles sont administrées dans des centres de soins spécialisés, labellisés à la fois par les autorités sanitaires françaises et par les laboratoires pharmaceutiques », explique Sophie Caillat-Zucman, dont l’équipe de recherche évolue au sein l’hôpital Saint-Louis, berceau de ces thérapies cellulaires en France.   

Selon des données mises à jour en 2023, ces six thérapies ont permis de traiter environ 1000 patients en France au cours de l’année 2022 (2 fois plus que l’année précédente). Un nombre qui, même s'il grandit très vite peut paraître bien faible si on le compare aux immunothérapies basées sur l’administration d’anticorps inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, apparues quelques années plus tôt, qui concernaient déjà près de 63 000 patients en 2021. La nature même de ces « living drugs » (médicaments vivants), comme les appelle Michel Sadelain, un de leurs pères biologiques, peut expliquer ce déploiement très contenu : chacune des cinq étapes suivantes, de la production à l’administration de ces thérapies personnalisées, nécessite le respect d’un grand nombre de normes réglementaires pour assurer leur qualité et leur sécurité.

 

  1. Chez le patient, l’équipe hospitalière d’un centre compétent prélève par voie sanguine les cellules immunitaires qui sont censées détruire ses cellules cancéreuses (mais n’y parviennent pas !). Ces cellules sont conservées selon des protocoles précis et envoyées (souvent exportées à l’étranger) au laboratoire pharmaceutique producteur des cellules CAR-T ; 
  2. Dans des locaux conçus pour assurer la non-contamination des cellules, le laboratoire pharmaceutique modifie génétiquement les lymphocytes T du patient pour qu’ils acquièrent la capacité de reconnaitre et d’attaquer leur cible tumorale ; 
  3. Dans un centre de soin labellisé, une équipe compétente réceptionne les cellules CAR-T et assure leur transfusion au patient ; 
  4. Celui-ci est hospitalisé dans ce même centre pendant quelques jours ou semaines après injection afin de contrôler la déflagration immunitaire causée par l’action de ces très nombreuses cellules hyperstimulées et offensives ; 
  5. Des équipes médicales formées suivent le patient pour évaluer la régression, voire la disparition (!) de la charge tumorale tout en traitant les effets secondaires spécifiques de ces thérapies. 

Les CAR-T, des produits commerciaux uniquement ?  

Pour accompagner ces innovations médicales, des plateformes académiques 

compétentes pour produire des cellules CAR-T se sont constituées. Pour des fins de recherche initialement, mais pas uniquement : en Espagne, notamment, l’Hospital Clínic de Barcelona a produit ses propres cellules CAR-T pour mener un essai clinique auprès d’une trentaine de patients. Outre les résultats intéressants de cet essai (l’intérêt de fractionner l’administration des cellules), cette expérimentation a montré que la fabrication « maison » des cellules CAR-T permettait de réduire significativement le temps nécessaire pour mettre les cellules modifiées à disposition ainsi que le coût de leur production. 

Selon Sophie Caillat-Zucman, faire reposer toute la production des cellules CAR-T sur les plateformes académiques n’est pourtant pas une panacée. « Des pays comme l’Espagne, l’Italie ou l’Allemagne se sont doté de réglementations permettant de faire produire les cellules CAR-T par leurs centres académiques, mais ça n’est pas le chemin pris en France ces dernières années. Ça peut être frustrant pour les équipes qui seraient aujourd’hui en mesure de le faire pour leurs patients, mais cette option n’est pas nécessairement optimale d’un point de vue médico-économique lorsqu’on l’envisage à grande échelle. » En outre, la spécialiste rappelle que cette production « maison » repose sur le principe d’« exemption hospitalière », qui permet, dans le droit français, de produire en petites quantités – dans le contexte académique – un médicament dont la propriété intellectuelle appartient à un industriel. Une règlementation qui n’est pas immuable… 

De son côté, l’Académie de médecine a récemment pris position et estime que la France devrait se doter notamment d’une filière totalement publique – de la conception à la production – pour assurer le traitement des patients français. Une façon, selon l’institution, de réduire drastiquement les coûts pour le système de santé, mis en tension par ces thérapies innovantes. 

Des implications déjà réelles du monde académique 

Quoi qu'il en soit, cette production « maison » de CAR-T commerciales est déjà indispensable pour envisager des essais cliniques destinés à évaluer leur usage dans des situations cliniques qui ne sont pas celles de l’AMM obtenue par l’industriel, ou pour étudier des modes d'administration plus adaptés, comme l'a fait l'équipe espagnole mentionnée précédemment. Une démarche que le monde académique est parfois plus enclin à entreprendre. 

De la même façon, les plateformes labellisées, où sont traités les patients, sont au cœur de la recherche dite translationnelle. A titre d’exemple, l’équipe de Sophie Caillat-Zucman a initié un important projet ces dernières années : son objectif est d’identifier des biomarqueurs capables de prévoir l’efficacité de cellules CAR-T (commerciales) pour chaque patient susceptible d’en recevoir. « Ce projet porte sur la plus grande cohorte de patients traités par cette immunothérapie en France et nous disposons d’échantillons sanguins et tumoraux prélevés avant que le traitement n’ait été commencé, ainsi que de tous les éléments relatifs à leur suivi clinique. » . 

Enfin, les équipes de recherche adossées à ces centres de soin sont aux premières loges pour concevoir des cellules CAR-T qui reconnaitraient de nouvelles cibles. L’enjeu est de taille, particulièrement pour réussir à étendre l’usage de ces immunothérapies aux tumeurs solides. Pour Sophie Caillat-Zucman, ce déploiement implique de dépasser certaines barrières : « Pour l’instant il a été difficile de trouver des cibles tumorales spécifiques, qui permettraient d’attaquer la tumeur sans exposer le tissu sain adjacent à une attaque immunitaire. Par ailleurs, le micro-environnement des tumeurs solides est souvent hermétique à certaines cellules immunitaires, ce qui implique de trouver une parade supplémentaire pour que les futures cellules CAR-T atteignent leur cible ». 

Extrait du 100% recherche de décembre 2021 ARC_Lettre_Recherche_N29_WEB.pdf (fondation-arc.org)

 

 

Les défis sont donc nombreux mais les objectifs ne sont pas inatteignables, comme en témoignent les résultats publiés par une équipe italienne en avril dernier, issus d’un essai clinique de phase 1-2 mené auprès de patients touchés par un neuroblastome. 

Scientifiquement, donc, d’importants progrès sont en cours et laissent imaginer de nouvelles opportunités pour les cellules CAR-T. Reste à savoir comment nos systèmes de soins vont parvenir à s’organiser pour rendre possible la mise à disposition de ces traitements personnalisés de pointe. Selon les derniers chiffres publiés par l’INCa, les immunothérapies (incluant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) représentaient entre 73 % et 85 % des dépenses liées aux médicaments anticancéreux. 

 

 


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