Le rôle du microbiote dans la physiologie humaine s’enrichit chaque jour de nouvelles connaissances. En cancérologie, les chercheurs et les médecins savent que cet ensemble de micro-organismes qui peuplent notre tube digestif (pour ce qui est du microbiote intestinal…) est associé à la mise en place du système immunitaire, ou que des déséquilibres au sein de cette flore intestinale sont associés à un sur-risque de cancers. Des données établies ces dernières années ont même associé ce microbiote à la réponse à certains traitements anti-cancéreux. Dans l’équipe de Laurence Zitvogel, lauréate du 47e Prix Fondation ARC Léopold Griffuel de recherche fondamentale, on s’intéresse au microbiote depuis de nombreuses années. 

En 2020, la Fondation ARC a choisi de la soutenir pour mener un projet destiné à identifier des marqueurs qui, à partir de l’analyse de la flore intestinale des patients atteints de cancers avancés du poumon ou du rein, permettraient de prédire leur réponse aux immunothérapies.

Publiés ces derniers jours dans la revue Nature Medicine, des résultats obtenus par l’équipe de Laurence Zitvogel et ses nombreux collaborateurs, apportent des données primordiales pour mieux adapter la prise en charge des patients atteints de cancers du poumon avancés. 

Ces travaux ont porté sur une analyse pointue – et encore jamais menée à cette échelle – de la biodiversité microbienne retrouvée dans les selles de 338 patients touchés par un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Ces analyses du « microbiome » (l’ensemble des séquences génétiques microbiennes d’un écosystème) ont été menées sur des prélèvements réalisés au diagnostic, avant tout traitement et ont consisté en un séquençage massif et « à l’aveugle » de l’ADN présent dans les selles, permettant d’identifier toutes les familles de bactéries présentes. Les chercheurs ont ainsi pu montrer que les bactéries du groupe Akkermansia – et plus précisément l’espèce A. muciniphila – étaient liées au devenir clinique des patients. Les personnes qui présentaient une certaine proportion de cette espèce dans leur microbiote intestinal bénéficiaient d’une meilleure réponse aux immunothérapies dirigées contre la protéine PD-1 qui leur étaient administrées. Leur survie était aussi significativement meilleure. 

Illustrant le caractère subtil de ces études, il semblait même que l’abondance relative d’ A. muciniphila soit décisive : les patients chez qui cette espèce était particulièrement présente dans le microbiote avaient un pronostic généralement moins bon que les autres. Il apparaissait ainsi que le meilleur pronostic soit associé à une présence marquée – mais pas trop ! – de ces bactéries. Une abondance relative qui, par ailleurs, semblait favorable à une coexistence équilibrée avec d’autres genres bactériens. 

Pour établir un lien entre ces questions d’écologie microbienne et la réponse immunologique des patients, les auteurs se sont aussi intéressés à ce qu’il se passait au sein des tumeurs des patients inclus dans leur étude. Chez les patients bénéficiant d’un microbiote riche en A. muciniphila, différentes populations de cellules immunitaires potentiellement réactives semblaient mieux affluer et circuler dans les tumeurs que chez les patients dont le microbiote était dépourvu de cette espèce. 

Enfin, grâce à un modèle expérimental in vivo, les chercheurs sont parvenus à montrer qu’un apport de A. muciniphila permettait de modifier le profil du microbiome et de restaurer une sensibilité aux immunothérapies anti PD-1. 

Globalement, les auteurs proposent que leur méthodologie de séquençage, capable de fournir une bonne vision des abondances relatives des différentes espèces microbiennes, soit considérée dans une optique prédictive avant traitement aux immunothérapies. Ils suggèrent aussi que des essais qui permettraient de modifier les proportions d’ A. muciniphila chez les patients soient envisagées, pour sensibiliser les patients pressentis pour recevoir ces immunothérapies. 

R.D. 

Source : Derosa, L. et al ; Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer; Nature Medicine; Février 2022