Face aux cancers du sein hormonodépendants, une famille de thérapies ciblées continue sa progression.

Les inhibiteurs des protéines CDK4/6 sont des molécules qui sont aujourd’hui prescrites à des patientes touchées par des cancers du sein hormonodépendants - les plus fréquents - après opération et souvent en parallèle à l’hormonothérapie. Ces thérapies, en agissant sur des mécanismes précis de la prolifération cellulaire, contribuent à ralentir le cancer lorsqu’il est métastatique et à lutter contre les récidives.

à découvrir

En 2020, Manuel Serrano recevait le Prix Fondation ARC Leopold Griffuel de recherche fondamentale. Ce prix venait saluer l’ensemble des travaux qu’il a menés à partir de sa découverte de la protéine p16, inhibitrice des protéines CDK4/6, dès les années 90, des travaux qui ont notamment permis la mise au point des inhibiteurs dont il est question dans ces essais.

Dans un premier essai, mené auprès de plus de 5 600 femmes dont la maladie n’était que peu avancée mais présentait des risques de progression importants, l’une de ces thérapies ciblées, l’abémaciclib, a permis d’augmenter le temps de survie sans récidive invasive, qui passait de 89,9 % à 92,7 % après deux ans de suivi.  En outre, deux points importants étaient notés : plus la durée du suivi était allongée, plus ce bénéfice était important (de 79,4 % à 85,8 % à quatre ans) et, par ailleurs, il restait significatif – même si légèrement moindre – chez les patientes de plus de 65 ans, une population plus rarement considérée dans les études. Si ces écarts semblent parfois faibles – il ne s’agit en effet pas d’un changement radical pour le pronostic, déjà bon, des patientes – le calcul du risque relatif de décès ou de récidive invasive permet de voir les choses différemment : pour une situation clinique donnée, telle que considérée dans l’étude, l’ajout de l’abémaciclib à l’hormonothérapie réduit de 35,4 % chez les patientes de moins de 65 ans et de 23,3% chez les plus de 65 ans.

Un second essai visait à tester l’efficacité du ribociclib pour réduire les risques de récidive chez des patientes dont le risque n’est pas nécessairement élevé. Un objectif important, puisqu’environ un tiers des cancers de stade II et la moitié de ceux de stade III sont à l’origine de récidives, parfois 20 à 30 ans après leur diagnostic. Là encore, les résultats sont significatifs avec un taux de survie sans récidive qui passait de 87,1 % à 90,4 % grâce au ribociclib. Un pas qui, là encore, peut sembler minime, mais qui représente en fait une baisse de 25 % du risque pour des milliers de patientes !

Face aux cancers du poumon, la médecine de précision entre grandes enjambées et petits pas

Au diagnostic, plus de 10 % des cancers du poumon non à petites cellules localisés comportent des mutations génétiques activatrices du récepteur EGFR qui mène à la prolifération des cellules cancéreuses. Après chirurgie et chimiothérapie, ces cancers sont traités par des thérapies ciblées qui, en bloquant l’activité d’EGFR, permettent de prolonger la survie des patients sans progression de la maladie. Mais il est fréquent que les cellules cancéreuses acquièrent une autre mutation sur EGFR, les rendant résistantes à ces thérapies ciblées, entraînant la récidive de la maladie.

L’osimertinib est une thérapie ciblée conçue pour bloquer l’activité d’EGFR porteur non seulement des mutations activatrices initiales mais aussi de cette mutation de résistance. Après résection tumorale complète, puis chimiothérapie, près de 700 patients inclus dans l’essai ADAURA ont été répartis en deux groupes. L’un a reçu l’osimertinib, le second un placebo. Après trois ans de traitement, les résultats ont créé l’évènement lors du congrès et ont largement été relayés dans la presse : le taux de survie à 5 ans passait de 78 % à 88 % grâce à l’ajout de la thérapie ciblée, divisant donc par deux le risque de décès pour les patients porteurs de la mutations et diagnostiqués suffisamment tôt pour avoir pu bénéficier d’une chirurgie.

Pasi Jänne, père de trois générations d'inhibiteurs de l'EGFR

Les mutations du gène codant pour la protéine EGFR, impliquées dans de nombreux cancers du poumon, ont été - et sont encore - l'un des principaux champs de recherche du Dr Pasi Jänne, au Dana-Farber Cancer Institute de Boston. Découvrez son parcours, salué par le Prix Fondation ARC Leopold Griffuel de recherche translationnelle et clinique en 2021.

Une autre communication, plus discrète lors du congrès, nous a semblé intéressante pour illustrer cette progression pas à pas de la recherche clinique. Il s’agit des résultats d’une étude ancillaire de l’essai SAFIR-02 poumon financé par la Fondation ARC à hauteur de 4,2 millions d’euros. L’étude SAFIR02 n’avait pas permis de mettre en évidence un bénéfice global du recours au séquençage génomique à haut débit pour prescrire certaines thérapies de précision (thérapies ciblées ou immunothérapies) à des patients atteints de cancers du poumon métastatiques. L’étude ancillaire dont les résultats ont été communiqués à Chicago a montré qu’un profil génétique spécifique de l’ADN tumoral détecté dans le sang des patients serait quant à lui prédictif d’une moindre efficacité de l’immunothérapie contre les cancers du poumon. Il serait donc possible d’anticiper la résistance à l’immunothérapie dans une sous-population de patients et donc, pour ceux-ci, envisager en priorité une alternative thérapeutique. Une distinction qui, manifestement, n’était pas perceptible dans l’analyse globale des résultats de ce grand essai. D’où l’importance de disposer d’outils ad hoc capables de distinguer des sous-groupes pertinents de patients pour, vraiment, mettre en œuvre une médecine de précision.

R.D.