En 2017, un essai clinique est initié pour comparer l’efficacité d’une immunothérapie dirigée contre la protéine PD-1, seule ou associée à une seconde ciblant CTLA-4, face à celle d’un traitement standard anti-angiogénique (normalisation du réseau sanguin tumoral). Au sein de l'Institut de Cancérologie de Strasbourg, l’un des centres recruteurs de cet essai, l’équipe de Gabriel Malouf décide de mener une étude pour comprendre ce qui détermine la réponse ou la non-réponse des patients aux immunothérapies testées. Soutenus dans le cadre de notre appel à projet SIGN’IT en 2018, les chercheurs analysent donc les échantillons prélevés chez les patients dans le cadre de l’essai pour y trouver des indices, des marqueurs de cette sensibilité aux immunothérapies. Du matériel biologique ainsi que les données cliniques (suivi du patient, réaction face aux traitements…) sont transférés au laboratoire pour être explorés et, idéalement, délivrer une information susceptible d’améliorer la prise en charge des patients. Un exemple parfait de ce que l’on appelle la recherche translationnelle. 

Dans un article publié récemment, l’équipe de Gabriel Malouf décrit le travail réalisé sur les échantillons obtenus dans le cadre de l’essai clinique. Une véritable exploration de l’écosystème tumoral, menée par l’intermédiaire de différentes techniques, liant l’analyse moléculaire de dizaines de milliers de cellules prises individuellement et l’observation de la répartition des différents types cellulaires au sein de la tumeur. Une comparaison a, en outre, été faite avec des tissus normaux adjacents à la tumeur. 

Sur la base de l’analyse du niveau d’expression des gènes, leurs résultats montrent que plusieurs populations de cellules cancéreuses co-existent, plus ou moins différenciées, c’est-à-dire plus ou moins proches de l’état des cellules épithéliales rénales dont elles dérivent. Une autre population de cellule cancéreuses était, elle, associée à un profil inflammatoire particulièrement prononcé. Dans les tumeurs, cette diversité de cellules cancéreuses se doublait d’une multiplicité de cellules non cancéreuses dont, pour une moitié des cellules analysées, de cellules immunitaires. Autre population de cellules identifiées dans ce paysage riche, celle de fibroblastes associés au cancer (les « CAFs »), des cellules normalement dédiées au soutien des tissus (soutien structural et nutritif) mais dont le rôle dans le développement tumoral a déjà été documenté dans différents cancers.

Dans les observations réalisées par l’équipe strasbourgeoise, une population de CAF bien particulière, les « myofibroblastes » étaient assez spécifiquement associée aux cellules cancéreuses mésenchymateuses (les moins différenciées, celle dont le potentiel invasif est plus important) et ces deux populations étaient plus fréquemment retrouvées dans les contextes métastatiques. En outre, les deux types cellulaires étaient souvent retrouvées côte à côte, au niveau du front d’invasion tumoral, c’est-à-dire à l’interface entre le tissu tumoral et le tissu sain environnant. Enfin, la présence de myofibroblastes était associée, dans l’essai clinique, à une résistance à l’immunothérapie et à un moins bon pronostic des patients. 

Ces informations, ainsi que la description précise des multiples populations de cellules, cancéreuses ou non, présentes dans la tumeur, contribuent à mieux comprendre la biologie des tumeurs rénales et à anticiper le bénéfice que chaque patient peut espérer tirer des immunothérapies actuelles. A termes, ces approches sont aussi susceptibles de faire émerger de nouvelles stratégies thérapeutiques, pour contourner ou briser les résistances à ces immunothérapies. 

R.D. 

Source : Davidson, G. et al ; Cancer-Associated Fibroblasts Are Associated with Progression and Immunotherapy Response of Clear-Cell Renal Cell Carcinoma ; Cancer Research ; 19 juin 2023