Comprendre la tumeur, c’est évidemment comprendre la nature des cellules cancéreuses : quelles mutations les caractérisent, sur quelles anomalies repose leur capacité à se multiplier sans contrôle ? On sait aujourd’hui qu’il est aussi impératif de déterminer comment elles interagissent avec leur microenvironnement. La description de ces liens avec les vaisseaux sanguins ou les cellules immunitaires infiltrées dans la tumeur ont ainsi ouvert des voies majeures dans la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques avec, successivement, le développement des médicaments anti-angiogéniques puis des immunothérapies. Aujourd’hui, de nombreuses équipes s’intéressent aussi au(x) rôle(s) que jouent les fibroblastes, des cellules longtemps considérées comme de « simples » éléments de structure. Ces cellules influencent en effet l’organisation des tissus, du fait de leur propre structure cellulaire ainsi que par la sécrétion de molécules qui constituent la matrice dite « extracellulaire ». Si les fibroblastes s’imposent dans le champ de la cancérologie, c’est notamment parce que de nombreuses observations révèlent un lien étroit entre ces cellules et le développement tumoral. Des fibroblastes associés au cancer – « CAF », selon les termes anglais – seraient capables de favoriser la croissance de la tumeur dès les premières phases de transformation cancéreuse des cellules saines. Les CAF seraient aussi susceptibles d’être manipulés par les cellules cancéreuses qui réussissent à en détourner les fonctions. Comprendre ce trafic d’influence est un enjeu majeur pour la recherche. Et c’est le but de plusieurs projets soutenus par la Fondation ARC.

CAF et cellules cancéreuses, des influences à double sens

Au sein du Centre de recherche en cancérologie de Marseille, l’équipe de Richard Tomasini s’intéresse au développement des tumeurs pancréatiques et, dans ce cadre, tente de décrypter les messages qui transitent entre les cellules cancéreuses et les fibroblastes par le biais de petites vésicules. Des travaux réalisés ces dernières années ont déjà permis de montrer que ces vésicules, émises par les CAF, étaient capables de délivrer des molécules stimulant l’agressivité des cellules cancéreuses ainsi que leur capacité à former des métastases. Aujourd’hui, avec le soutien de la Fondation ARC, l’équipe tente de décrire les mécanismes réciproques : comment les cellules cancéreuses influencent leurs voisins fibroblastes ? Pour y parvenir, les chercheurs tentent d’identifier les vésicules émises par les cellules cancéreuses et d’en analyser le contenu, qui est de nature très variable. L’impact biologique de la réception de ces divers messages par les CAF sera décrypté et pourra, idéalement, être associé aux parcours cliniques des patients. De façon très concrète, l’analyse de ces vésicules, et de l’effet qu’elles ont, pourrait, à terme, fournir de précieuses informations pour affiner le diagnostic ou le pronostic des patients, mais également pour évaluer l’efficacité de thérapies ciblant de manière spécifique ces vésicules, rompant ainsi un moyen de communication entre CAF et cellules cancéreuses.

L’équipe d’Olivier Soriani, à l’Institut de Biologie Valrose (Nice), s’intéresse, elle aussi, à la communication entre les CAF et les cellules pancréatiques cancéreuses. Mais les chercheurs niçois se focalisent, eux, sur la façon dont les premières modifient les courants de potassium (K+) qui traversent les secondes… En effet, la dynamique de ces courants (potassium, sodium, chlore ou calcium), qui façonne l‘activité électrique des cellules, conditionne de nombreux processus cellulaires. Associé à d’autres équipes, Olivier Soriani a déjà montré que les protéines qui assurent le passage de ces atomes chargés électriquement à travers les membranes cellulaires, les canaux ioniques, sont impliqués dans la prolifération des cellules cancéreuses, leur résistance aux chimiothérapies ou leur capacité à envahir les tissus. L’objectif de l’équipe niçoise, désormais, est de comprendre comment des signaux émis par les CAF interviennent sur ces protéines. Dans le viseur, un canal potassique dont l’activité semble particulièrement perturbée par les CAF. Leurs travaux visent donc à décrire les mécanismes impliquant ce canal ainsi que ses partenaires, afin d’identifier de nouvelles cibles pour lutter contre le développement de ces cancers agressifs.

Les CAF, artisans de la résistance aux chimiothérapies

Les tumeurs pancréatiques ne sont constituées que d’à peine 20 % de cellules cancéreuses, les CAF et la matrice extracellulaire qu’ils produisent représentant, à l’inverse, une grande part de la masse tumorale. Face au constat de la trop faible efficacité des chimiothérapies dans le traitement de ces cancers et des relations qui existent entre cellules cancéreuses et CAF, Corinne Bousquet, du Centre de recherche sur le cancer de Toulouse (CRCT), a initié un vaste programme de recherche qui vise à comprendre comment les CAF réagissent lorsqu’ils sont exposés aux chimiothérapies. Des résultats préliminaires indiquent que les chimiothérapies auraient tendance à augmenter les propriétés pro-tumorales des CAF, l’équipe toulousaine souhaite maintenant décrire les mécanismes qui entrent en jeu. Les chercheurs étudieront, notamment, des échantillons obtenus lors de chirurgies réalisées chez des patients qui avaient reçu, ou non, un traitement de chimiothérapie préalable, afin d’en extraire des données prédictives de la réponse aux chimiothérapies. D’autres approches basées sur des modèles expérimentaux in vivo permettront aussi de tester l’effet de différentes molécules de chimiothérapie sur la biologie du microenvironnement tumoral et plus spécifiquement sur le comportement des CAF.

Les CAF, ambassadeurs auprès du système immunitaire

Dans le laboratoire de Fatima Mechta-Grigoriou, à l’Institut Curie (Paris), on se penche sur les CAF depuis de nombreuses années. Les résultats obtenus par l’équipe, principalement sur des cancers du sein et de l’ovaire, ont tout d’abord permis de montrer que les CAF n’étaient pas une population homogène : 4 sous-types (CAF-S1 à CAF-S4) se distinguent, par leurs caractéristiques moléculaires et par leur localisation dans les tumeurs. C’est par une analyse plus fine de ces différentes populations que le rôle immunosuppresseur (qui bloque l’action du système immunitaire) de l’une d’elles (les CAF-S1) a été mis en lumière, dans les cancers du sein. Ces cellules ont apparemment la capacité d’attirer, de retenir et d’activer certains lymphocytes T dits « régulateurs » dans le microenvironnement tumoral ! En temps normal, les lymphocyte Treg ont pour mission de limiter l’action du système immunitaire afin que les réactions ne s’emballent pas et risquent d’altérer des cellules saines. Dans une tumeur, leur recrutement et leur activation, par les CAF, empêchent le système immunitaire de reconnaitre et d’attaquer les cellules cancéreuses.

Aujourd’hui, Fatima Mechta-Grigoriou et son équipe, soutenue par la Fondation ARC dans le cadre de l’appel à projets Sign’it 2019, veulent aller encore plus loin : leur projet vise à décrypter le rôle des CAF-S1 dans la résistance aux immunothérapies supposées libérer la réponse immunitaire anti-tumorale. Pour cela, les chercheurs prévoient d’analyser les données issues de deux cohortes de patients traités par immunothérapie pour un cancer ovarien ou pour un cancer pulmonaire. Là encore, les travaux reposent sur une exploration des caractéristiques des CAF, les CAF-S1 étant eux-mêmes dissociables en 5 sous-groupes aux propriétés biologiques différentes.

Derrière ces travaux, une perspective thérapeutique majeure se dégage : celle de cibler des populations de cellules que l’on ne trouve que dans les tumeurs, afin de rendre leur pouvoir aux immunothérapies et, in fine, au système immunitaire des patients.

La richesse des projets qui émergent sur la question du microenvironnement tumoral en général et sur le rôle des CAF en particulier illustrent une démarche cruciale des chercheurs et des médecins : s’attaquer aux cellules cancéreuses ne peut suffire à combattre la tumeur, celle-ci doit être considérée comme un écosystème complexe dans lequel évoluent des groupes hétérogènes de cellules. Intervenir sur leur habitat commun apparait comme une condition nécessaire à leur extinction.

R. D.