Les cancers du foie touchent chaque année, en France, plus de 10 000 personnes. En général, ces personnes souffrent d’une maladie préexistante du foie, comme une cirrhose ou une hépatite due à un virus. Mais de multiples facteurs génétiques entrent aussi en ligne de compte - comme dans tous les cancers - et certains sembleraient suffisamment influents pour faire émerger une tumeur cancéreuse sans qu’un contexte pathologique chronique ne soit présent. C’est notamment pour éclairer ces situations que les chercheurs de l’équipe de Flavio Maina, soutenu par la Fondation ARC en 2018, se sont penchés sur le rôle de certains gènes dont l’expression est impliquée dans les cancers du foie.

On aurait envie de commencer leur histoire avec un classique « MYC et MET sont dans un bateau, »… Mais en l’occurrence personne ne tombe à l’eau, au contraire : les deux tiennent fermement les rames et auraient même tendance à appuyer un peu trop fort. Finalement il s’agirait plutôt d’une histoire sombre, à la Bonnie & Clyde. Ces deux « oncogènes » sont relativement bien connus, depuis longtemps, comme étant impliqués dans la transformation cancéreuse des cellules (d’où la qualification d’« oncogènes »), et ce dans de nombreux cancers.

MYC est un protéine dont le rôle est d’activer l’expression de certains gènes. L’action de ce « facteur de transcription », lorsqu’elle n’est pas contrôlée, a tendance à favoriser la prolifération cellulaire. Le modus operandi de MET est différent : cette protéine est un « récepteur à activité tyrosine kinase », qui capte des signaux moléculaires et les transmet à différentes protéines ayant un effet sur la prolifération. Là encore, son hyperactivité induit une dérégulation de la prolifération et/ou de la mort cellulaire. Indépendamment, ces deux oncogènes sont associés dans la majorité (pour MYC) ou dans certains cancers du foie. Ce que montrent Flavio Maina et ses collaborateurs italiens et étasuniens, c’est que leur activation conjointe semble suffisante pour déclencher la cancérogenèse. Leurs analyse va évidemment plus loin, décrivant en détails les dégâts moléculaires causés par le couple infernal. Parmi eux, certains entrainent des changements importants qui conditionnent la classification des cancers du foie et la nature plus ou moins « différenciée » des cellules cancéreuses. Mais plus intéressant encore, certaines conséquences de l’action conjointe de MYC et MET portent sur l’expression de protéines impliquées dans la modulation de l’immunité dans le micro-environnement tumoral. Les fameux « checkpoints immunitaires » ciblés par les immunothérapies développées ces 15 dernières années.

De façon très concrète, enfin, les chercheurs sont parvenus à montrer, in vitro, que le blocage pharmacologique des deux protagonistes permettait de transformer l’action des inhibiteurs utilisés indépendamment : si chacun des traitements était réalisé seul, il permettait de bloquer la prolifération des cellules cancéreuses (les chercheurs parlent d’une action « cytostatique ») alors que le co-traitement induisait la mort cellulaire (une action « cytotoxique »). Autrement plus radical !

Globalement, ces résultats – encore très préliminaires – ouvrent des pistes pour comprendre le développement de certains cancers du foie et, aussi, pour imaginer de nouvelles stratégies thérapeutiques à développer, combinant différentes approches préexistantes.

R.D.
Source : Sequera, C. etal: MYC and MET cooperatively drive hepatocellular carcinoma with distinct molecular traits and vulnerabilities; Cell Death and Disease; 24 novembre 2022