Les immunothérapies qui ont émergé il y a près d’une dizaine d’années, fondées sur le ciblage d’un point de contrôle immunitaire que les tumeurs détournent à leur profit, ont changé la prise en charge de nombreux patients. Le traitement de cancers du poumon, notamment, a largement évolué depuis l’arrivée de ces anticorps neutralisants qui ciblent la protéine PD-1 ou celle avec laquelle elle interagit, PD-L1. Réponses durables, régression de tumeurs avancées et métastatiques que les chimiothérapies ou les thérapies ciblées ne parvenaient plus à ébranler… Pour autant, ces approches ne sont bénéfiques que pour une fraction des patients et, dans certains cas, elles ne permettent qu’un recul relatif de la maladie. Pourquoi ces résultats imparfaits ? Très probablement parce que la mécanique biologique qui régit l’immunité anti-tumorale est bien plus complexe qu’un simple dialogue entre les protéines PD-1 et PD-L1. Une évidence, pour les immunologistes, qui explorent cette complexité afin d’identifier de nouvelles cibles pertinentes. Publiés dernièrement dans la revue Nature Communications, les travaux menés dans l’équipe de Fathia Mami-Chouaib, soutenue par la Fondation ARC, ont ouvert des perspectives intéressantes.

Pour mieux comprendre comment se déroulait la réponse (ou la non-réponse) du système de défense stimulé par l’immunothérapie, les chercheurs se sont intéressés à la présence et au degré d’activation de cellules immunitaires qui, au sein de la tumeur, sont potentiellement capables de reconnaître et d’attaquer les cellules tumorales. Plus précisément, ils se sont penchés sur un mécanisme dont les effets peuvent être contradictoires : l’activation du TGF-β (une molécule de signalisation importante dans la régulation du système immunitaire) par l’intégrine αv, une protéine exposée à la surface de différentes cellules du microenvironnement tumoral. En effet, alors que différents travaux ont montré que ce TGF-β avait fréquemment un rôle immunosuppresseur, d’autres l’ont associé à la maturation de lymphocytes qui reconnaissent et détruisent spécifiquement les cellules cancéreuses...

Dans les nombreux échantillons tumoraux obtenus auprès de patients souffrant d’un cancer du poumon, ceux dans lesquels le niveau d’expression de l’intégrine α_v sur les cellules cancéreuses était le plus élevé correspondaient aux patients dont la réponse aux immunothérapies était la moins bonne. Un premier résultat qui semblait confirmer le rôle immunosuppresseur du TGF-β localement activé par l’intégrine. Pour autant, d’autres données, obtenues grâce à un modèle expérimental in vivo, révélaient que le TGF-β actif était bien nécessaire à l’activation des cellules immunitaires qui ont reconnu leur cible tumorale.

Selon les auteurs, un niveau élevé de l’intégrine entrainerait une activation locale massive du TGF-β, qui aurait alors un effet immunosuppresseur, notamment en chassant les lymphocytes de la tumeur. Au contraire, un niveau faible de TGF-β, probablement activé par l’intégrine α_v sur les cellules immunitaires ou par d’autres voies, favoriserait la réponse anti-tumorale, par ailleurs boostée par l’immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

Les expériences réalisées en combinant les immunothérapies et la suppression de l’intégrine α_v dans les cellules tumorales confirment cet effet bénéfique et suggèrent que le développement d’une telle stratégie pourrait être pertinente pour traiter les patients cancéreux.

R.D.

Source : Malenica, I. et al ; Integrin-αV-mediated activation of TGF-β regulates anti-tumour CD8 T cell immunity and response to PD-1 blockade; Nature communications; Septembre 2021