Les sarcomes gastro-intestinaux (GIST) sont des tumeurs dont l’origine génétique est associée à une altération de la protéine KIT ou du facteur de croissance PDGFRa (facteur de croissance dérivé des plaquettes). Face à ces tumeurs, l’arrivée d’une première thérapie ciblée il y a maintenant plus de dix ans, l’imatinib (le « Glivec »), a révolutionné le pronostic de nombreux patients. Malheureusement, cette thérapie ciblée s’avère inefficace chez 20 % des patients. En outre, elle perd son efficacité lorsque d’autres anomalies des protéines KIT et PDGFRa sont acquises au cours de la maladie. Face à résistances, innées ou acquises, d’autres inhibiteurs ont été proposés et sont actuellement utilisés, mais leur efficacité est bien moindre. Une publication récente présente la mise au point d’un nouvel inhibiteur, l’AZD3229, premier né d’une troisième génération prometteuse.

Face à des lignées de cellules issues de GIST résistants à l’imatinib, l’AZD3229 s’est révélé 15 à 60 fois plus efficace que l’imatnib dans le blocage de l’activité de KIT. D’autres expériences, menées in vivo cette fois-ci, ont révélé que le blocage de KIT était effectif et durable et surtout qu’il permettait la régression des tumeurs. Globalement, les propriétés pharmacologiques de ce nouvelle inhibiteur surpassaient largement celles de l’imatinib et de tous les autres inhibiteurs déjà prescrits dans cette indication, ainsi que celles des molécules en cours de développement clinique.

Evidemment ces résultats très prometteurs ne constituent qu’une première étape, tout le processus de mise au point clinique doit encore être réalisé pour savoir si la sécurité et l’efficacité sont au rendez-vous chez les patients.

R. D.

Source : Banks, E. et al; Discovery and pharmacological characterization of AZD3229, a potent KIT/PDGFRa inhibitor for treatment of gastrointestinal stromal tumors; Science Translational Medicine; 29 avril 2020