Comment faire en sorte qu’un traitement dit systémique, c’est-à-dire un médicament susceptible d’agir sur l’organisme entier, ne porte son action que dans la tumeur ? Les stratégies développées sont multiples. On peut citer, par exemple, la création de nanocapsules qui contiennent le médicament et reconnaissent spécifiquement des marqueurs moléculaires propres aux cellules tumorales… Pour protéger les tissus sains d’une action potentiellement toxique des thérapies anticancéreuses, Charles Skarbek, jeune chercheur soutenu par la Fondation ARC, travaille dans le laboratoire de Raphaël Labruère, à Orsay, sur la production de promédicaments, des molécules relativement inertes dont le potentiel toxique – et donc thérapeutique – nécessite une étape de modification chimique.
 

Ces travaux de recherche fondamentale dans le champ de la chimie contribuent au développement de molécules cytotoxiques innovantes qui agissent uniquement à l'intérieur des tumeurs. Ces nouveaux médicaments répondent à une question cruciale inhérente aux chimiothérapies anticancéreuses actuelles, à savoir leur toxicité pour les cellules saines et la perte de qualité de vie qui en découle pour les patients.

Alice Carrier, directrice de recherche au centre de recherche en cancérologie de Marseille,
membre de la commission nationale 4 de la Fondation ARC

Tout l’enjeu est de faire en sorte que cette modification chimique, qui permet de libérer le médicament actif, ne survienne que dans la tumeur, au contact des cellules cancéreuses. La piste qu’ils suivent est le couplage des molécules thérapeutiques à des groupes chimiques de la famille des « acides boroniques » : ces groupes chimiques ont en effet la particularité de réagir avec certaines molécules oxygénées qui sont massivement produites dans le contexte tumoral. Ces « espèces réactives de l’oxygène », ROS, comme les appellent les chercheurs, sont majoritairement des produits du métabolisme des cellules. Elles sont présentes de façon normale dans tout l’organisme, mais l’équilibre métabolique qui s’établit dans les tumeurs est souvent associé à une hausse locale importante de ces ROS. Le principe est donc simple : le promédicament est administré et reste inactif tant qu’il ne rencontre pas une zone riche en ROS – une tumeur – où il est chimiquement transformé en sa forme active.

Simple ? Sur le principe, uniquement… La mise au point d’un tel outil, comme Charles Skarbek l’a rapportée dans un article publié en 2019*, nécessite mille ajustements : le choix du type d’acide boronique dépend de la nature des ROS majoritaires dans la tumeur que l’on cible, mais aussi de la structure chimique de la molécule thérapeutique que l’on veut inactiver ; la bonne diffusion du promédicament, son accès à la tumeur et l’efficacité de sa transformation chimique au sein de la tumeur doivent être strictement contrôlés…

Actuellement je travaille à la mise au point d’un système de double libération, pour deux molécules qui doivent s’activer à différents temps et endroits pour attaquer encore plus précisément la tumeur. Je suis en train de faire aboutir certains aspects de ce projet, grâce à l’aide exceptionnelle COVID-19 proposée par la Fondation ARC.

Charles Skarbek, post-doc dans le laboratoire de Raphaël Labruère, à Orsay

Pour l’instant, les résultats obtenus par l’équipe d’Orsay, grâce à l’adaptation d’un modèle d’étude in vivo, montrent que les choix techniques réalisés permettent une bonne activation du médicament dans la tumeur, ainsi qu’une régression de celle-ci. D’autres travaux doivent encore confirmer certains aspects, comme l’innocuité du promédicament dans l’organisme par exemple. Les chercheurs s’intéressent aussi, à présent, à la possibilité de faire augmenter le niveau de ROS produits dans les tumeurs, pour optimiser le taux de transformation locale des promédicaments.

R. D.

* Skarbek, C et al; Arylboronate prodrugs of doxorubicin as promising chemotherapy for pancreatic cancer; Bioorganic chemistry; 24 juillet 2019

Maslah, H. et al; Anticancer boron-containing prodrugs responsive to oxidative stress from the tumor microenvironment; European Journal of Medicinal Chemistry; décembre 2020