Les inhibiteurs de PARP – ou anti-PARP – sont des molécules qui bloquent des enzymes permettant de réparer certaines lésions dans l’ADN. Des études menées depuis longtemps ont montré que ces mécanismes de réparation de l’ADN étaient souvent au cœur des processus cancéreux et que leur ciblage thérapeutique pouvait être pertinent. Cette stratégie thérapeutique à tout d’abord été mise au point contre les cancers gynécologiques, chez des patientes porteuses de mutations dans les gènes BRCA1-2. Elle part du principe que les cellules cancéreuses se trouvent dépassées par les altérations génétiques non réparées à cause de l’action combinée de l’inhibiteur de PARP et des mutations qu’elles portent sur les gène BRCA. Aujourd’hui, l’usage de ces molécules pourrait s’étendre aux traitements de certains patients atteints de cancers métastatiques de la prostate, étant donnés les résultats positifs d’un essai de phase trois, publiés dans le New England Journal of Medicine.

Dans cet essai, les cliniciens ont cherché à savoir si l’olaparib, l’inhibiteur de PARP, permettait d’améliorer la situation des patients atteints d’un cancer métastatique de la prostate et chez qui le traitement d’hormonothérapie n’est pas ou plus efficace. Afin de bien identifier les patients les plus à même de bénéficier de ce traitement, les investigateurs ont distingué deux cohortes : l’une regroupant les patients porteurs de mutations dans les gènes BRCA1-2 et ATM (cohorte A), l’autre étant constituée de patients porteurs d’une mutation dans l’un des douze autres gènes, impliqués eux-aussi dans des mécanismes de réparation de l’ADN (cohorte B). En effet, les premiers résultats des inhibiteurs de PARP ont été obtenus chez des patientes porteuses de mutations « BRCA », mais il est aussi possible que des mutations impliquées dans d’autres mécanismes de réparation de l’ADN puissent aussi sensibiliser les tumeurs à cette approche. Dans chacune de ces cohortes, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l’olaparib ou le traitement d’hormonothérapie désigné par leur oncologue.

Le suivi par imagerie de tous les patients a révélé que la progression de la maladie était retardée grâce à l’olaparib, la médiane de progression passant de 3,6 à 7,4 mois dans la cohorte A. En terme de survie globale, l’olaparib apportait aussi un avantage, significatif bien que léger (médiane de 15,1 mois VS 18,5 mois). Lorsque les deux cohortes étaient considérées ensemble, le bénéfice revenait encore à l’inhibiteur de PARP, validant ainsi son usage auprès de patients porteurs d’une mutation qui fragilise les mécanismes de réparation de l’ADN.

R.D.

Source : de Bono, J. et al; Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, NEJM; 28 avril 2020