Pourquoi certaines leucémies ne se développent que chez les très jeunes enfants ? Comment les anomalies génétiques qui les caractérisent agissent sur les cellules et les transforment en cellules cancéreuses ? Répondre à ces questions, toujours en suspens, permettrait de mieux comprendre les mécanismes à cibler pour lutter contre ces maladies. Le réseau CONECT-AML, soutenu, entre autre, par la Fondation ARC, a pour but de faire la lumière sur certaines de ces questions, en fédérant les meilleures équipes et en favorisant la mise en commun des savoir-faire et des moyens techniques.

Dans une étude publiée ce mois-ci, des chercheurs français, suisses, italiens et anglais se sont tout particulièrement intéressés à une forme très agressive de leucémie aiguë myéloïde, la leucémie aiguë mégacaryoblastique, ou LAM7. Ces leucémies avaient déjà été associées à certaines anomalies génétiques, à savoir le rapprochement accidentel de deux gènes normalement distants dans le génome. L’hypothèse, pour l’instant admise par les scientifiques, était alors celle de la production, grâce aux deux gènes fusionnés, d’une protéine composite, dont l’activité anormale induirait la transformation cancéreuse. Si cette hypothèse semble soutenue par la relative rareté d’autres mutations génétiques dans les cellules leucémiques de ces patients, il n’en restait pas moins nécessaire de confirmer le rôle direct de la fusion dans la transformation des cellules. Un indice, que les chercheurs ont suivi, a été le très jeune âge des patients porteurs de ces LAM7 associées aux fusions de gènes : ils étaient en moyenne diagnostiqués avant l’âge de 2 ans, quand les autres leucémies se déclarent en général après l’âge de 6 ans.

Pour réussir à étudier les mécanismes génétiques en jeux chez ces patients, les chercheurs ont mis au point un modèle expérimental dans lequel il est possible de faire exprimer l’une de ces fusions (entre les gènes ETO2 et GLIS2) dans des souris, à différents stades de développement. Lorsque la fusion était exprimée au stade fœtal, le développement de leucémies agressives était induit rapidement. Quand l’expression était au contraire déclenchée chez des individus adultes, le développement leucémique était beaucoup plus faible. Cette distinction, a pu être analysée en détail et les chercheurs sont parvenus à mettre en cause des différences décisives dans les mécanismes qui régulent l’expression de certains gènes. Si la fusion ETO2-GLIS2 a un effet sur les cellules souches sanguines fœtales, le contexte moléculaire change avec le temps et son action n’a plus de prise (ou bien moins) sur le destin des cellules sanguines.

Dans leur modèle d’étude, le blocage de l’expression de la fusion ETO2-GLIS2 induisant l’arrêt de la croissance tumorale et le retour à une évolution normale des cellules sanguines, indiquant le caractère central de cette anomalie dans le mécanisme cancéreux. S’il n’existe pour l’instant aucun moyen pharmacologique de cibler la fusion ETO2-GLIS2, les chercheurs se concentrent sur l’identification de cibles parmi les partenaires de cette protéine composite.

R.D.

Source : Lopez, C.K. et al; Ontogenic changes in hematopoietic hierarchy determine pediatric specificity and disease phenotype in fusion oncogene-driven myeloid leukemia; Cancer discovery; Novembre 2019