Entre avril 2013 et décembre 2015, l’essai WINTHER, mené au Canada, en Israël, en France, en Espagne et aux États-Unis, a inclus 303 patients en situation d’échec thérapeutique. Le plus souvent touchés par un cancer colorectal, un cancer de la tête et du cou ou un cancer du poumon, ces personnes avaient déjà reçu plus de trois traitements différents (valeur médiane) et plus d’un quart avait reçu cinq traitements ou plus. Pour proposer une nouvelle option thérapeutique à ces patients, l’essai WINTHER a non seulement mis en œuvre le séquençage, dans les échantillons tumoraux, de 236 gènes connus pour être impliqués dans les cancers, mais il a aussi prévu de comparer les niveaux d’expression des gènes entre tissu tumoral et tissu sain, pour tous les patients chez qui le profilage des 236 gènes ne permettait pas l’identification d’une cible.

Grâce à cette double approche, les investigateurs ont réussi à proposer une thérapie ciblée, adaptée à une anomalie moléculaire, à 35 % des patients, un résultat remarquable quand les autres essais de thérapie ciblée, uniquement basés sur l’analyse de l’ADN tumoral, parviennent à identifier des cibles dans 10 à 25 % des cas. Plus de 26 % des patients ont bénéficié d’une réponse complète ou partielle ou d’une stabilisation de la maladie de plus de 6 mois, alors que leur maladie progressait avec les traitements précédents. L’essai WINTHER a mis en évidence l’intérêt de s’intéresser aux ARN (révélateurs des gènes exprimés), en complément de l’ADN, pour améliorer la personnalisation des options thérapeutiques pour un nombre plus large de patients. Grâce à cette prise en charge une amélioration de la survie a été observée de façon claire pour certains des patients, avec un gain médian de plus de 20 mois de survie globale (25,8 versus 4,5 mois).

Pour autant, les investigateurs espéraient atteindre l’objectif principal de l’étude, consistant à montrer une amélioration importante de la survie sans progression (+50 % de temps pendant lequel la maladie ne progresse pas grâce à la thérapie ciblée) chez la moitié des patients dont la thérapie était dictée par le séquençage de l’ADN tumoral et chez 40 % des patients pour qui une analyse des niveaux d’expression des gènes (l’analyse dite « transcriptomique ») aurait été nécessaire. Dans les faits, l’essai n’a pu atteindre cet objectif « que » chez 22,4 % des patients, un résultat malgré tout très encourageant, compte tenu d’un certain nombre de limites détaillées par les auteurs. Parmi elles, on peut notamment citer le fait que les patients recrutés dans l’essai – et c’est le cas dans la majorité des essais de phase précoce de médecine de précision – font face à un cancer de stade très avancé.

L’essai WINTHER marque un changement important dans la mise en œuvre d’une médecine de précision à plus d’un titre : cette approche permet à une proportion importante de patients de bénéficier d’une prise en charge plus efficace ; l’analyse du niveau d’expression des gènes permet d’identifier des cibles thérapeutiques pertinentes là où la « simple » recherche de mutations dans les gènes tumoraux n’offre parfois aucune option ; enfin, les investigateurs ont réussi à montrer que l’efficacité thérapeutique, évaluée en terme de survie, était associée à la qualité de l’adéquation entre les anomalies moléculaires trouvées et la molécule qui pouvait être proposée. Ce dernier résultat ouvre des perspectives majeures étant donné le rythme auquel émergent les connaissances sur la biologie des cellules cancéreuses ainsi que les nouvelles pistes thérapeutiques qui en découlent.

L'engagement de la Fondation ARC aux côtés du consortium WIN

Depuis 2013, la Fondation ARC a soutenu deux essais promus par le consortium WIN à hauteur de 2,8 millions d’euros : l’essai WINTHER, et l’essai SPRING qui évalue une trithérapie ciblée ainsi que l’efficacité prédictive d’un algorithme d’aide au choix du traitement.

R. D.

Source : Rodon, J. et al ; Genomic and transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHER trial ; Nature Medicine ; 22 avril 2019