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Projet soutenu

Lutter contre les fibroblastes associés à la résistance aux immunothérapies

Des cellules de soutien des tissus, appelées fibroblastes, peuvent être détournées par les cellules cancéreuses pour participer à la croissance tumorale. On parle alors de fibroblastes associés au cancer (ou CAF). Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie a découvert qu’il existe une grande variété de CAF et que certains sont associés à la résistance aux traitements d’immunothérapie, destinés à muscler la réponse immunitaire anti-tumorale. Elle va décrire ces CAF associés à la résistance aux immunothérapies et tenter de comprendre comment ils agissent pour contrer leur action. L’objectif est de restaurer l’efficacité des immunothérapies dans des cancers de l’ovaire et du poumon. Nous soutenons financièrement ce projet pour trois ans à hauteur de 583 000 euros.

Le contexte

Les fibroblastes sont des cellules de soutien qui entourent nos organes et constituent un tissu nourricier pour les autres cellules. Leur fonction peut être détournée par les cellules cancéreuses au profit de la croissance tumorale. On les appelle alors des fibroblastes associés au cancer (cancer associated fibroblastes, CAF). Étudiant de longue date leur rôle dans l’environnement tumoral, Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie, a montré qu’il existe différentes populations de CAF dans des cancers du sein ou encore du poumon. Selon que le cancer est agressif ou non, leur proportion varie. En outre, une sous-population de CAF appelés CAF-S1 (sous-type 1) est associée à la résistance aux immunothérapies, traitements qui stimulent la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Lorsque ces CAF-S1 sont présents en grande quantité dans la tumeur, les patients répondent peu ou pas à ces traitements et une réduction du nombre de cellules immunitaires actives dans la tumeur est observée. 

Fatima Mechta-Grigoriou veut caractériser la nature exacte des CAF-S1 impliqués dans la résistance aux immunothérapies et comprendre leur mécanisme d’action. Pour cela, elle va analyser avec son équipe les cellules CAF-S1 chez des patients traités par immunothérapie pour un cancer ovarien (anti-PDL1 suite à récidive ou réfractaire à la chimiothérapie à base de cisplatine) ou pour un cancer pulmonaire métastatique (anti-PD1 en 2e et 3e lignes de traitement) à l’Institut Curie. Les chercheurs procéderont à une analyse en cellule unique de ces CAF-S1 sur des échantillons de tumeurs résistantes à l’immunothérapie, pour identifier des sous-groupes associés à cette résistance. Ce travail permet en effet de décrire le profil moléculaire de chaque cellule étudiée et d’isoler des sous-groupes présentant des caractéristiques communes.

Dans un second temps, ils tenteront de comprendre d’où proviennent les sous-groupes de CAF-S1 associés à la résistance à l’immunothérapie et comment ils contribuent à cette résistance. Pour cela, les chercheurs travailleront sur des microtumeurs reconstituées en laboratoire à partir de cellules du microenvironnement tumoral. En utilisant différents types de cellules immunitaires, de CAF, etc. ils décriront les interactions cellulaires qui s’établissent et l’impact sur ce microenvironnement. In fine, ils espèrent identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre l’action des CAF-S1 induisant une résistance à l’immunothérapie et développer de nouveaux traitements à administrer en association avec ces immunothérapies pour restaurer leur efficacité. 
 

Déjà des résultats

Ce projet initié en 2019 a déjà fait l’objet d’une publication. L’équipe a identifié deux sous-groupes de CAF-S1 particulièrement abondants dans des tumeurs résistantes d’emblée à un traitement d’immunothérapie. Ces cellules augmentent le niveau d’expression des molécules PD-1 et CTLA-4 ciblées par ces traitements, à la surface des lymphocytes T. Les CAF-S1 augmentent aussi la quantité de lymphocytes TREG (régulateurs) dont le rôle est de réduire les réponses immunitaires. Les chercheurs ont d’ores et déjà breveté des marqueurs spécifiques de ces sous-groupes de CAF-S1, qui permettent de les localiser au sein des tumeurs, et constituent des cibles thérapeutiques innovantes pour tenter d’éliminer ces CAF-S1 néfastes, en association avec l’immunothérapie.

La porteuse du projet

Photo de Fatima Mechta GrigoriouFatima Mechta-Grigoriou, Directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie, porte ce projet. Son équipe « stress et cancer » à l’Institut Curie, composée d’une quinzaine de personnes s’attache depuis de nombreuses années à décrire l’action des CAF au sein des tumeurs. Les chercheurs tentent de comprendre leur rôle dans le développement du cancer et la résistance aux traitements. Pour réaliser ce projet, Fatima Mechta-Grigoriou mobilise des membres de son équipe et bénéficie de l’expertise du Dr Anne Vincent Salomon, directrice du Pôle de médecine diagnostique et thérapeutique à l’Institut Curie et du Dr Emanuela Romano, directrice médicale du Centre d’immunothérapie de l’Institut Curie. Elle a par ailleurs sollicité le Dr Gérard Zalcman, chef de service de pneumo-oncologie à l’Hôpital Bichat pour collecter des échantillons de cancers du poumon à analyser.

Notre soutien

Dans le cadre d’un appel à projets Sign’it de la Fondation ARC, nous soutenons financièrement ce projet pour trois ans à hauteur de 583 000 euros.

 


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