Contexte et objectif du projet

Les télomères sont des séquences d’ADN situées aux extrémités des chromosomes. A chaque division cellulaire, leur taille se réduit légèrement jusqu’à atteindre une taille critique. En deçà, un signal est adressé à la cellule pour qu’elle cesse de se diviser : la cellule rentre alors dans un état de sénescence irréversible. Les cellules cancéreuses échappent à cette règle et parviennent à se multiplier indéfiniment grâce à au moins deux mécanismes de maintenance de la taille des télomères. Dans la majorité des cancers, une enzyme capable de rallonger la longueur des télomères (la télomérase) est anormalement réactivée et dans environ 15 % des cancers, en particulier des sarcomes, les télomères échangent des fragments d’ADN entre eux, leur permettant ainsi de conserver toujours une taille suffisante. Ce mécanisme dit de « recombinaison » fait appel à une voie déjà décrite appelée ALT.

Il y a maintenant trois années, au début de sa thèse, Mathilde Gauchier souhaitait comprendre comment l’état de condensation de l’ADN au niveau des télomères pouvait jouer un rôle dans cette voie ALT. Dans cette région, l’ADN est extrêmement serré, condensé, recroquevillé ; cette structure s’appelle l’hétérochromatine. Dans un premier temps, Mathilde Gauchier s’est intéressée à la formation de l’hétérochromatine au niveau de télomères de cellules saines de souris. Grâce à une technique de biochimie développée dans son laboratoire, elle a ainsi pu recenser toutes les molécules spécifiquement associées à l’hétérochromatine télomérique. Cette expérience a permis de mettre en évidence pour la première fois l’implication d’une protéine appelée SETDB1 dans la régulation de la structure du télomère. Une implication confirmée par le fait qu’un blocage de l’expression de SETDB1 entraîne l’arrêt de la formation d’hétérochromatine.

Dans un second temps, Mathilde Gauchier a travaillé sur des lignées de cellules cancéreuses présentant une activation de la voie ALT et a inhibé SETDB1. Elle a alors constaté le blocage de cette voie et l’incapacité des télomères à assurer des recombinaisons pour conserver leur taille, essentielle à la prolifération de ces cellules cancéreuses. Parvenir à bloquer spécifiquement la formation d’hétérochromatine au niveau des télomères dans les cellules tumorales « ALT » pourrait donc mettre un terme à leur immortalité.

Le porteur du projet

Mathilde Gauchier a porté ce projet pendant ses trois années de thèse dans le laboratoire de Jérôme Déjardin « biologie des séquences répétées » à l’Institut de génétique humaine à Montpellier. Au sein de cette équipe, composée d’une dizaine de personnes, tous les étudiants en thèse ou post-doctorat travaillent sur des thématiques différentes autour de la structure physique du génome principalement au niveau des séquences répétées telles que les télomères, centromères ou éléments transposables. Auparavant, Mathilde Gauchier avait fait un master à Grenoble pendant lequel elle s’était formée aux questions d’épigénétique et d’organisation de l’ADN.

Notre soutien

A l’issue des trois premières années de thèse financées par une bourse académique de l’école doctorale CBS2 (Science chimique et biologique pour la santé) de Montpellier, nous permettons à Mathilde Gauchier de finaliser ses expériences et de publier les résultats de son projet en finançant une quatrième année de travail à hauteur de 31 824 euros. Elle a également reçu le Prix Hélène Starck de la Fondation ARC à l’occasion de la présentation poster de ses travaux lors des Journées Jeunes Chercheurs 2018.

R. D.