C’est une curiosité de la pharmacologie anti-cancéreuse, l’arsenic soigne 70% des patients atteints de leucémies aiguës promyélocytaires, des leucémies causées par un « accident génétique » qui entraîne la fusion de deux protéines normalement indépendantes... Dans ces cellules leucémiques, la fusion de la protéine RAR et de la protéine PML empêche cette dernière de former des structures qui sont indispensables à l’équilibre cellulaire : les corps nucléaires. 
Ce que les biologistes appellent les « corps nucléaires PML » sont en effet impliqués dans la réaction des cellules aux stress imposés par leur environnement immédiat, allant jusqu’à l’initiation de mécanismes de sénescence ou de mort cellulaire. C’est notamment à la suite des travaux menés par Hugues de Thé – lauréat du Prix Fondation ARC Léopold Griffuel en 2009 – que ces mécanismes ont été compris, ouvrant la voie au traitement de ces leucémies par l’arsenic il y a une trentaine d’année. Le poison s’est avéré très efficace pour provoquer la dégradation des fusions PML-RAR, la reformation des corps nucléaires PML et, ainsi, la restauration des mécanismes de sénescence et de morts programmée des cellules traitées. Aujourd’hui, l’équipe dirigée par Hugues de Thé, ainsi que des chercheurs avec qui elle collabore, s’intéressent aux mécanismes intimes de cette action de l’arsenic sur PML. Pierre Bercier, que nous avons soutenu pour la fin de sa thèse, co-signe une étude qui livre des détails, à l’échelle atomique, sur les mécanismes en jeu.

Leurs résultats se fondent, tout d’abord, sur une analyse de la structure dite « cristallographique » de la protéine PML, et plus particulièrement d’un domaine de cette protéine, le domaine B2 (B-box 2). Cette analyse permet de modéliser la structure moléculaire, à l’échelle atomique, d’une protéine et d’en comprendre l’organisation. En l’occurrence, les chercheurs sont parvenus à montrer que ce domaine B2 est notamment constitué d’une hélice qui permet l’assemblage de ces domaines B2 trois par trois, un assemblage indispensable pour la formation des corps nucléaire. En se rapprochant, ces trois hélices créent en outre un « réceptacle » dont la conformation permet d’accueillir les molécules d’arsenic oxydé (forme sous laquelle l’arsenic est administré).
Ses travaux dépassent largement cette seule analyse structurale. Grâce à différentes mesures physico-chimiques ainsi qu’à des observations de microscopie, les chercheurs ont décrit la dynamique des phénomènes menant à la formation des corps nucléaires dans les cellules (avec ou sans traitement à l’arsenic), permettant, encore une fois, de documenter le rôle de sites très précis au sein de l’hélice du domaine B2. Dans le contexte de cellules leucémiques, ces sites étaient évidemment aussi impliqués dans la sensibilité des fusions PML-RAR au traitement par l’arsenic.

Au-delà d’une explication de mécanismes qui sont déjà « exploités » d’un point de vue thérapeutique depuis de nombreuses années, ces travaux ouvrent des portes pour comprendre des résistances au traitement de patients porteurs de mutations dans ces fameux domaines B2. Mieux, ils laissent aussi envisager la possibilité de concevoir des thérapies face à d’autres cancers connus pour être liés à une anomalie des corps nucléaires PML.

R.D.

Source : Bercier, P. et al ; Structural basis of PML/RARA oncoprotein targeting by arsenic unravels a cysteine rheostat controlling PML body assembly and function ; Cancer Discovery ; 1er septembre 2023