Le traitement des cancers du poumon avancés ou métastatiques repose sur plusieurs stratégies thérapeutiques, choisies notamment en fonction de la nature moléculaire de la tumeur. Pour les patients qui ne peuvent pas recevoir de thérapies qui ciblent spécifiquement une anomalie moléculaire décelée dans la tumeur, les immunothérapies sont devenues le traitement de choix, associé ou non à une chimiothérapie. Malheureusement, ces approches restent inefficaces chez certains patients, ou perdent leur efficacité avec le temps chez d’autres. Aujourd’hui, de nombreux laboratoires s’intéressent de près aux mécanismes moléculaires et cellulaires qui conditionnent la réponse (ou la non-réponse) à ces thérapies. L’étude coordonnée par François Ghiringhelli (Université de Bourgogne Franche-Comté) et publiée dernièrement dans la revue Cancer Cell s’inscrit dans cette démarche. Finalement, elle permet de dessiner une nouvelle stratégie de traitement.

Les auteurs ont tout d’abord constaté que les patients qui ne répondaient pas bien à l’immunothérapie associée à la chimiothérapie étaient ceux qui n’avaient que trop peu de cellules immunitaires infiltrées dans leur tumeur. Ils ont alors mené une première investigation, grâce à un modèle expérimental in vivo, pour savoir quelle chimiothérapie permettait le mieux, en tuant des cellules cancéreuses, de déclencher une réponse immunitaire. Le couple cisplatine/pemetrexed ayant été désigné, il restait alors à savoir comment stimuler encore plus cette potentielle réponse immunitaire. En effet, les tests menés en associant la double chimiothérapie aux immunothérapies n’étaient pas encore probants. Il manquait encore quelque chose pour que les lymphocytes soient effectivement à la manœuvre, malgré le fait qu’ils soient 1° activés par les cellules cancéreuses tuées par la chimiothérapie et 2° libérés des points de contrôle immunitaire grâce à l’immunothérapie. 

Les chercheurs se sont alors appuyés sur des travaux qui documentaient le recrutement de lymphocytes tueurs au sein du microenvironnement tumoral. Ceux-ci révélaient que ce recrutement dépendait, notamment, d’une cascade de réactions moléculaires impliquant une famille de protéines bien connue en oncologie, celle des tyrosines kinases de la famille MAP. Les chercheurs français ont alors testé une batterie d’inhibiteurs de ces tyrosines kinases, et le ciblage de l’une d’elles, la protéine MEK, s’est avéré payant. Encore une fois grâce à leur modèle expérimental, ils ont montré que le traitement par le trametinib (l’inhibiteur de MEK), associé à la double chimiothérapie, permettait d’augmenter le nombre de lymphocytes tueurs dans les tumeurs. Ce recrutement était dû à la protéine CXCL10, dont le niveau d’expression dépendait du dosage de trametinib. Grâce à cette double approche, la survie progressait enfin.

Mais les chercheurs sont allés plus loin : l’observation des tumeurs ainsi traitées révélait un niveau d’expression accru de la protéine PD-L1, cible des immunothérapies bloquant les points de contrôle immunitaires. Ils ont donc ajouté cette immunothérapie à la combinaison précédente, pour obtenir une triple approche : chimiothérapies (cisplatine+pemetrexed), thérapie ciblée (tramétinib) et immunothérapie (anti-PDL1). Cette combinaison présentait une efficacité anti-tumorale plus forte et permettait un réel gain de survie.

Enfin, des analyses réalisées sur des échantillons provenant de patients, montrent que tous les mécanismes moléculaires décryptés dans leur modèle d’étude et sous-jacents à l’efficacité thérapeutique, sont bien retrouvés dans les cellules des patients. Une bonne indication pour penser que cette triple approche pourrait porter ses fruits.

R.D.

Source : Limagne E. et al ; MEK inhibition overcomes chemoimmunotherapy resistance by inducing CXCL10 in cancer cells; Cancer Cell; 14 février 2022