Malgré les progrès réalisés ces 15 dernières années dans la prise en charge de la maladie, beaucoup reste à faire pour apporter aux enfants les meilleures perspectives de guérison. Aussi, de nombreuses équipes en France et dans le monde conduisent des essais cliniques et des projets de recherche fondamentale afin de comprendre le développement des neuroblastomes et les mécanismes d’échappement aux traitements, d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques, d’identifier de nouveaux facteurs pronostiques et, enfin, de développer de nouveaux traitements ou combinaisons de traitements.

Améliorer la caractérisation génétique du neuroblastome

Le développement des connaissances et des technologies dans les domaines de la biologie cellulaire et de la génétique a permis de caractériser les mutations génétiques (dans les gènes ALK ou PHOX2B par exemple) et les principales anomalies chromosomiques (portion de chromosome supplémentaire ou manquante) qui sont responsables du développement de la maladie, de son mauvais pronostic, de sa résistance aux traitements ou de sa rechute après le traitement.

Le gène ALK est le gène le plus fréquemment altéré par mutation au niveau des cellules tumorales.

D’autres mutations (touchant les gènes KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11) ont aussi été identifiées et font l’objet d’études de validation. Celles dont le rôle sera confirmé pourront être la cible de médicaments spécifiques, certains étant déjà utilisés pour traiter d’autres pathologies cancéreuses.

Au-delà de la perspective évidente d’identification de cibles thérapeutiques, la compréhension fine des bases génétiques de la maladie peut aussi aider à développer des modèles d’étude du neuroblastome. Ceux-ci permettraient notamment d’évaluer l’efficacité de traitements expérimentaux avant la mise en oeuvre d’essais chez l’Homme.

Enfin, des explorations génétiques sont également menées pour comprendre et prévoir la sensibilité des patients à certains médicaments – on parle de pharmacogénomique.

Développer des biomarqueurs facilitant la caractérisation et le suivi de la maladie

Pouvoir diagnostiquer précocement le neuroblastome ou suivre son évolution pendant le traitement de façon régulière sont des enjeux majeurs. L’objectif est de proposer le plus tôt possible une prise en charge personnalisée et de s’assurer que le traitement est efficace afin de l’adapter rapidement si besoin. C’est la raison pour laquelle l’identification de biomarqueurs, susceptibles de révéler des informations sur la nature ou l’évolution de la tumeur, décelables par des méthodes non invasives, est un axe de recherche important.

Récemment, trois ARN messagers (ARNm) (« copie » d’un gène qui sert de guide pour la synthèse des protéines) spécifiques des protéines PHOX2B, TH et DCX, ont été détectés à des taux très élevés dans le sang et la moelle osseuse des enfants atteints de neuroblastome à très haut risque : leur évaluation longitudinale pourra aider à adapter les traitements.

L’ADN tumoral circulant constitue également une perspective prometteuse en termes de diagnostic et de suivi du neuroblastome. Ces petits morceaux d’ADN qui se sont détachés de la tumeur primaire pour rejoindre la circulation sanguine constituent, en effet, une source d’information précieuse sur les spécificités génétiques de la maladie. L’objectif actuel est ainsi de parvenir à détecter, doser et analyser cet ADN tumoral circulant grâce à une simple prise de sang (« une biopsie liquide »). Cette technique serait alors un moyen simple et efficace pour connaître le patrimoine génétique de la tumeur, évaluer l’agressivité de celle-ci au moment du diagnostic ou lorsqu’elle évolue sous l’action du traitement, sans avoir à faire une biopsie systématiquement.

D’autres pistes de recherche reposent sur l’identification de biomarqueurs d’une autre nature, mais permettant toujours de caractériser la biologie tumorale, de façon non-invasive, grâce à des techniques d’imagerie. Certaines d’entre elles permettent, en effet, d’évaluer le métabolisme des cellules cancéreuses, c’est-à-dire les taux de production ou de dégradation des protéines, des sucres et des lipides. Cette imagerie dite fonctionnelle peut aider à savoir si l’activité cellulaire et le volume tumoral diminuent sous l’action du traitement. On utilise, en particulier, le FDG PET-IRM qui évalue par IRM la consommation en sucre des cellules cancéreuses après l’injection d’un glucose faiblement radioactif (le FDG).

Améliorer les traitements

Actuellement les efforts de la recherche sur les nouvelles thérapeutiques contre le neuroblastome se concentrent particulièrement sur la mise au point de thérapies ciblées, dont le principe d’action est de bloquer un processus indispensable à la croissance et au développement des cellules tumorales. Le premier enjeu est d’identifier les mécanismes dont le dysfonctionnement assure la croissance tumorale et, plus précisément, de mettre au jour les mutations génétiques qui en sont à l’origine. Ces connaissances permettent à la fois de mettre au point des molécules capables d’enrayer ces mécanismes clés mais aussi d’identifier les patients qui, présentant ces mutations, sont susceptibles de répondre à ces nouveaux traitements. Actuellement plusieurs thérapies ciblées sont expérimentées dans le cadre d’études précliniques (en laboratoire, sur des lignées cellulaires ou des modèles animaux) ou cliniques (auprès des patients).

L’immunothérapie est une stratégie à part entière dans le traitement des cancers. Les immunothérapies efficaces dans les tumeurs des patients adultes (mélanome, cancers du poumon) ne sont pas efficaces sur les tumeurs pédiatriques. En revanche, des immunothérapies spécifiques ont été développées en pédiatrie notamment en traitement du neuroblastome. L’utilisation de l’anticorps anti-GD2 permet d’améliorer la survie des patients de haut risque par une action directe de cet anticorps et par la stimulation des cellules du système immunitaire macrophages et cellules NK qu’il entraine. Des travaux précliniques ont pour objectif d’optimiser encore l’efficacité de l’immunothérapie.

Thérapies ciblées, immunothérapies : si la recherche de nouvelles molécules est importante, la majorité des essais thérapeutiques ou études cliniques évaluent toutefois de nouvelles combinaisons de traitements ou séquences successives de plusieurs médicaments. Ces études cliniques, qui peuvent aussi inclure des protocoles de chimiothérapie ou certaines techniques de radiothérapie, permettent ainsi de comparer leur efficacité et leur toxicité par rapport aux traitements de référence afin de savoir si les pratiques peuvent être optimisées.

La Fondation ARC et la recherche sur les neuroblastomes

De 2015 à 2019, la Fondation ARC a soutenu 10 projets de recherche sur les neuroblastomes pour un montant de 1,7 millions d’euros. Afin d’accélérer l’identification de nouvelles pistes thérapeutiques, la Fondation ARC a mis en oeuvre des recherches translationnelles et spécifiquement dédiées aux enfants.

 

COMPRENDRE LES MÉCANISMES DE RÉCIDIVE

Des équipes françaises soutenues par la Fondation ARC pour leur participation à un consortium européen créé dans le cadre du réseau TRANSCAN, ont cherché à mieux comprendre la récidive de certains neuroblastomes traités par chimiothérapie en complément de la chirurgie. À partir de l’étude des caractéristiques biologiques de ces tumeurs chez les enfants, ce consortium a identifié des programmes de contrôle de l’activité des gènes distincts dans deux types de cellules cancéreuses qui composent les neuroblastomes. Ils ont découvert que la chimiothérapie ne semble éliminer qu’un seul de ces deux types de cellules de neuroblastomes. Une jeune chercheuse qui a participé à ce projet a depuis créé son équipe, avec le soutien de la Fondation ARC en partenariat avec l’Inserm (ATIP/ Avenir), avec laquelle elle poursuit l’étude de ces mécanismes de reprogrammation des cellules, dits « épigénétiques », qui semblent contraires aux processus de spécialisation des cellules requis lors du développement chez les jeunes enfants.

 

IDENTIFIER DES BIOMARQUEURS PREDICTIFS DE LA REPONSE AUX TRAITEMENTS

Afin de caractériser de façon plus approfondie les neuroblastomes mais aussi leur « microenvironnement » et notamment leurs interactions avec le système immunitaire des jeunes patients, la Fondation ARC a lancé un grand programme nommé GIANT-NB. L’objectif est d’identifier les profils génétiques et moléculaires des cellules cancéreuses qui composent les tumeurs de neuroblastome et des cellules immunitaires qui les infiltrent, au cours de l’évolution de la maladie et des réponses aux traitements. L’enjeu est de découvrir des biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements, dont certains seront recherchés dans le sang, et ce afin de proposer la stratégie thérapeutique la plus adaptée aux besoins de chaque jeune patient.

 

ÉVALUER DE NOUVELLES ASSOCIATIONS DE TRAITEMENTS

Face aux besoins criants d’innovation thérapeutique pour les enfants atteints de cancer, la Fondation ARC soutient des programmes de recherche clinique majeurs, incluant des enfants atteints de neuroblastome qui étaient en échec thérapeutique. Ainsi le programme MappyActs vise à évaluer une orientation thérapeutique basée sur le profil moléculaire des tumeurs. L’essai clinique AcSé-eSMART permet quant à lui d’évaluer, dans un cadre sécurisé, la tolérabilité et l’efficacité de nouvelles associations de traitements dont des thérapies ciblées et des immunothérapies.

La participation à un essai clinique

Un essai clinique est une étude scientifique réalisée sur l’Homme qui a pour objectif de s’assurer qu’un nouveau traitement ou une nouvelle stratégie thérapeutique est plus efficace que celui de référence et qu’il est bien toléré, ou parfois qu’il est aussi efficace mais mieux toléré.

En cancérologie, sont ainsi évalués de nouvelles molécules, différents modes d’administration (voie orale ou par injection, fréquence…), de nouveaux protocoles de chirurgie, de radiothérapie ou encore des associations de traitements.

Le médecin en charge du traitement d’un enfant atteint d’un neuroblastome peut ainsi proposer aux parents de faire intégrer leur enfant dans un essai clinique. Dans ce cas, toutes les informations nécessaires pour comprendre l’étude et les risques encourus sont explicités à l’oral et par écrit aux parents et à l’enfant s’il est en âge de comprendre afin qu’ils puissent prendre leur décision en toute liberté.

Une fois bien informé, un formulaire de consentement libre et éclairé leur est remis. Après un délai de réflexion, ce formulaire est signé par les parents ou responsables légaux d’un mineur puis par le médecin. L’enfant ne pourra pas être inclus s’il exprime son refus.

La participation est libre et les parents sont libres d’interrompre la participation de leur enfant à tout moment sans encourir la moindre responsabilité ni subir de préjudice sur la qualité des soins.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Docteur Dominique Valteau-Couanet, Chef du Département de Cancérologie de l'Enfant et de l'Adolescent à l'Institut Gustave Roussy, du Docteur Gudrun Schleiermacher, Département d'oncologie Pédiatrique, Institut Curie, du Professeur Dominique Plantaz, Département de Pédiatrie, CHU de Grenoble, et d'Isabelle Schiff, Attachée de Recherche Clinique au CHU de Grenoble.