Les cancers du sein triple-négatifs représentent 15 à 20 % des cas de cancer du sein et surviennent souvent chez des patientes relativement jeunes. Ils se caractérisent en premier lieu par l’absence, à la surface des cellules cancéreuses, de récepteurs hormonaux aux œstrogènes ou à la progestérone ou de la protéine HER2, qui capte le signal d’un facteur de croissance. Chez les patientes touchées par ces cancers, les hormonothérapies et les thérapies ciblées dirigées contre le récepteur HER2 sont donc inopérantes. La prise en charge actuelle repose alors sur une chimiothérapie intensive administrée avant une potentielle opération chirurgicale, mais elle fait face à des mécanismes de résistance qui, chez près d’une patiente sur deux, mènent à la survenue de récidives ou au développement de tumeurs distantes et de métastases.

Face à cette situation, des équipes s’attèlent à percer les mystères de la résistance (ou de la sensibilité) des cellules cancéreuses aux différentes molécules de chimiothérapie. Des résultats récents ont ainsi ouvert une brèche et permettent d’imaginer proposer un traitement à la capécitabine aux patientes dont les cellules tumorales expriment fortement deux gènes spécifiques (voir encadré). D’autres chercheurs optent pour une autre solution : face à l’hétérogénéité biologique et moléculaire des tumeurs triple-négatives, l’équipe nantaise de François Davodeau, soutenue par la Fondation ARC, ne tente pas de bloquer un mécanisme central du dérèglement de ces cellules cancéreuses mais développe une technique qui doit permettre de délivrer de façon très spécifique une dose efficace de radiothérapie aux cellules malades.

Une technique innovante pour cibler toutes les cellules cancéreuses

Le principe général de la radio-immunothérapie est d’associer une molécule radioactive à un anticorps qui, une fois injecté au patient, se fixe sur une protéine spécifiquement exposée à la surface des cellules cancéreuses. Les anticorps qui ne rencontrent pas leur cible sont progressivement éliminés par l’organisme et la radioactivité se concentre ainsi au niveau des cellules tumorales, ainsi exposées à l’irradiation.  Cette technique, déjà validée en seconde ligne dans la prise en charge de lymphomes non-hodgkiniens, a comme principal avantage de toucher potentiellement toutes les cellules cancéreuses, y compris celles qui ne sont pas localisées au niveau de la tumeur primaire : contrairement à l’irradiation locale d’une radiothérapie classique, la radio-immunothérapie permet d’exposer les cellules tumorales qui circulent dans le sang ou les micro-métastases, invisibles à l’imagerie.

Pour que les molécules radioactives agissent précisément au niveau des cellules cancéreuses, les chercheurs jouent sur plusieurs niveaux. En premier lieu, il leur faut identifier une cible pertinente pour les anticorps : en l’occurrence, des travaux préliminaires – dont certains ont été réalisés dans le laboratoire nantais – ont révélé que la protéine CD138 pourrait jouer ce rôle, étant exprimée dans la très grande majorité des cellules de cancer du sein triple négatif. Mais cette expression tumorale de CD138 ne suffit pas : les chercheurs doivent aussi s’assurer que les anti-CD138 associés aux molécules radioactives ne vont pas s’accumuler dans d’autres sites. En la matière, la liaison de l’anticorps à une molécule radioactive dépourvue d’action toxique potentielle permet de générer un outil précieux pour visualiser, par imagerie médicale, les éventuels autres sites de fixation dans l’organisme. Les premiers résultats, issus de plusieurs laboratoires, montrent que le contraste est fort entre la zone tumorale, très marquée et le reste de l’organisme, sans signal visible. De plus, l’équipe de François Davodeau mise sur une approche biochimique bien particulière pour optimiser la fixation spécifique de leur agent thérapeutique : la « chimie-click » ou chimie « bio-orthogonale ». Derrière ces termes quelque peu obscurs, le principe est relativement simple. Les deux éléments qui doivent être assemblés (l’anticorps anti-CD138 et la particule radioactive) sont chacun fixés à une petite molécule différente. Ces deux petites molécules ont la faculté de s’assembler spontanément en créant une liaison chimique très forte. Loin d’être un gadget de chimiste, ce système d’assemblage offre des opportunités majeures aux chercheurs nantais. Grâce à lui, il est possible d’envisager la création du médicament en deux temps, au niveau de la tumeur. Pour bien saisir l’intérêt de cette sophistication, il faut d’abord comprendre comment se comportent les deux éléments – anticorps et particule radioactive – lorsqu’ils sont injectés dans le sang : l’anticorps est une molécule relativement robuste qui peut circuler pendant un certain temps avant d’être éliminée. Il diffuse lentement dans l’organisme et, petit à petit, s’accumule sur ses cibles (les cellules cancéreuses portant la protéine CD138). La particule radioactive a, quant à elle, une vitesse de diffusion bien plus élevée à travers l’organisme, notamment grâce à sa petite taille. Injectée après l’anticorps, elle va rapidement le rencontrer et s’y fixer solidement, grâce au système d’assemblage de chimie-click, sans s’attarder dans des tissus hors-cible et, donc, sans les irradier.

Le temps des réglages

Si la radio-immunothérapie est déjà utilisée face aux lymphomes non hodgkiniens, elle n’a pour l’instant jamais été adaptée aux tumeurs solides. Sur le principe de l’approche, aucun changement. Mais la diffusion des anticorps au sein d’une tumeur solide n’est pas la même que dans le flux sanguin, il faut donc adapter sa structure, vérifier que ce fragment d’anticorps reconnait  sa cible, n’est pas éliminé trop rapidement… Le choix de la particule radioactive permet aussi des « réglages » pour s’adapter au mieux aux conditions de son utilisation : quel niveau d’énergie, à quelle vitesse cette énergie radioactive décroit… ? Enfin c’est le système d’assemblage qui doit être vérifié : anticorps et particule radioactive s’associent-ils bien au niveau des cellules cancéreuses, qu’elles soient au sein de la tumeur mammaire, dans la circulation sanguine ou dans d’autres organes ?

Pour réaliser tous ces réglages et vérifications, l’équipe de François Davodeau bénéficie d’une grande expertise en biochimie et dispose de modèles expérimentaux adaptés, qui permettront de réaliser l’ensemble des étapes indispensables au développement préclinique de cette nouvelle stratégie thérapeutique. Menée à terme cette démarche pourrait non seulement ouvrir une piste de traitement pour des patientes qui manquent de solutions thérapeutiques, mais aussi bénéficier à d’autres tumeurs solides.
 

Notre soutien

Mercredi 30 mai, La Fondation ARC a remis 50 000 euros à François Davodeau pour soutenir ses travaux de mise au point d’une radio-immunothérapie dans les cancers du sein triple-négatifs. En savoir plus

R. D.