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24 mars 2023

Médulloblastomes : remonter aux origines pour mieux les traiter

Des travaux récents ont permis d’identifier les cellules qui, lors du développement embryonnaire, sont à l’origine d’une majorité des médulloblastomes.

En septembre dernier, deux articles publiés conjointement dans la revue Nature ont mis au jour une piste qui permet de remonter à l’origine des formes les plus fréquentes de médulloblastomes. Ces cancers se développent dans le cervelet et touchent entre 100 et 200 enfants chaque année en France. Leur prise en charge – même si elle a bien progressé – reste lourde et peut entraîner des séquelles à long terme. En outre, elle n’est pas toujours efficace. Dans les années 2010, l’analyse moléculaire approfondie des cas diagnostiqués a fait apparaitre l’hétérogénéité des médulloblastomes. En 2012, notamment, l’équipe de Michael Taylor, 49ème Prix Fondation ARC Léopold Griffuel de recherche fondamentale, décrivait quatre groupes aux caractéristiques moléculaires distinctes. Mais si deux d’entre eux ont clairement été associés à l’hyperactivation de signaux moléculaires liés aux protéines WNT ou SHH, les origines génétiques et moléculaires des deux autres groupes – les groupes 3 et 4, qui représentent la majorité des patients – étaient encore mal connues. C’est là que les deux publications récentes entrent en jeu.

 

De façon indépendante, les chercheurs ont mené l’enquête, pour comprendre comment se forment ces cancers. 
Dans l’équipe de Michael Taylor, la focale s’est fixée sur des anomalies génétiques décelées lors du passage au crible de centaines d’échantillons provenant de jeunes patients touchés par des médulloblastomes des groupes 3 et 4. Entre autres mutations, les chercheurs se sont intéressés à celles affectant un groupe de protéines qui, lorsqu’elles s’associent, forment un complexe protéique appelé CBFA. En effet, celui-ci est impliqué dans la régulation de l’expression de nombreux gènes potentiellement importants pour le bon développement embryonnaire du cervelet. Les chercheurs ont alors décrypté dans les moindres détails les zones dans lesquelles ces protéines étaient exprimées, dans le contexte pathologique et dans un contexte normal. Ils ont aussi analysé les conséquences moléculaires de leurs mutations, les types de cellules embryonnaires concernées par ces altérations, etc. In fine, l’équipe coordonnée par Michael Taylor propose un scénario dans lequel ces anomalies génétiques modifient le développement embryonnaire d’une population bien particulière de cellules, localisée dans une zone très précise du cervelet, et entraine le développement – pendant l’enfance – des médulloblastomes.
De son côté, un second groupe de chercheurs a abordé le problème d’une autre façon. Leur approche était principalement basée sur la comparaison de données moléculaires entre cellules cancéreuses et cellules embryonnaires, qu’elles proviennent d’analyses d’échantillons ou d’atlas, qui consignent – c’est dantesque  ! – le niveau d’expression des gènes dans les cellules embryonnaires du cervelet.
Par cette approche, les chercheurs sont parvenus à une conclusion : les gènes qui s’expriment dans les cellules analysées des médulloblastomes de groupe 3 et 4 sont très comparables à ceux qui s’expriment dans une population bien particulière de cellules, localisée dans une zone très précise du cervelet en développement... ces mêmes cellules qui avaient été désignées par Michael Taylor et son équipe !
Deux approches différentes, donc, menant à des conclusions convergentes. Un poids d’autant plus fort pour ce résultat commun.


Or, ce résultat est important : il fait la lumière sur l’origine de cancers qui touchent les enfants et qui sont encore difficile à soigner. Maintenant les oncologues et les neurochirurgiens savent selon quels mécanismes moléculaires et dans quelle zone du cervelet émergent les cellules cancéreuses qui sont à l’origine d’une majorité des médulloblastomes. Les perspectives sont larges et réelles pour envisager de potentielles interventions chirurgicales précoces ou de nouvelles options médicamenteuses.

 



R.D.


Sources :
Smith K.S. et al ; Unified rhombic lip origins of group 3 and group 4 medulloblastoma; Nature; 21 septembre 2022
Hendrikse L.D. et al ; Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation; Nature; 21 septembre 2022
Phoenix, T.N.; Human origins of medulloblastoma tumours, Nature; 21 septembre 2023