Les cellules CAR-T, ces lymphocytes modifiés génétiquement pour reconnaitre et attaquer les cellules cancéreuses, ont ouvert des perspectives thérapeutiques gigantesques. Aujourd’hui, si ces « cellules-médicaments » ne sont autorisées que face à certaines leucémies, dans lesquelles les lymphocytes B (producteurs des anticorps) sont devenus cancéreux, de nombreux essais sont en cours pour élargir leur rayon d’action. Mais d’ores et déjà, les médecins savent que cette approche – dont les résultats sont parfois spectaculaires – souffre de quelques limites. Des chercheurs new-yorkais ont travaillé à une nouvelle modification des cellules CAR-T, afin de dépasser ces limites. 

C’est une évidence mais… l’action des cellules CAR-T dépend des mécanismes de régulation du système immunitaire ! Le microenvironnement tumoral constitue souvent un contexte défavorable aux réactions immunitaires, les lymphocytes T s’essoufflent après un temps d’activation intense… Les équipes américaines ont donc cherché à doter ces cellules modifiées d’un autre moyen d’action, qui ne serait pas influencé par ces facteurs difficiles à maîtriser. Ils ont choisi de leur faire exprimer une enzyme capable de transformer une pro-drogue (une thérapie rendue inactive par l’ajout d’une petite molécule), en une molécule hautement toxique pour les cellules. La théorie est « simple » : 1° on injecte des cellules CAR-T qui reconnaissent les cellules cancéreuses et se multiplient dans la tumeur, 2° on administre, par voie sanguine, par exemple, une molécule inactive (la pro-drogue), 3° au niveau de la tumeur, l’enzyme produite par les cellules CAR-T métabolise la pro-drogue et la transforme, localement, en une molécule thérapeutique efficace.  

De la théorie à la pratique, le chemin est long, mais les premières étapes ont été réalisées et les résultats publiés le 30 décembre dernier dans la revue Nature chemical biology. Les chercheurs ont en effet validé le fait que la nouvelle modification génétique des cellules CAR-T permettait bien de leur faire produire cette enzyme d’origine bactérienne. En outre, cette enzyme transformait bien, in vivo, la pro-drogue en molécule active. Leurs expériences ont enfin montré que les cellules CAR-T augmentées produisaient l’enzymes bien après que leur réactivité immunitaire ne se soit essoufflée, ce qui prolongeait encore leur action antitumorale. 

Selon les auteurs, cette nouvelle approche pourrait être développée et adaptée à différents besoins thérapeutiques. Pour l’instant, de nombreuses étapes restent encore à accomplir pour que ces « micro-pharmacies » - selon leur terme – soient réellement opérationnelles chez les patients, mais les perspectives ouvertes par ces premiers résultats sont, effectivement, enthousiasmantes. 

R.D. 

Source : Gardner, T.J. et al ; Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ; Nature chemical biology; 30 décembre 2021