Les thérapies par cellules CAR-T, immunothérapies autorisées depuis 2018 en France, représentent une avancée majeure dans le traitement des patients atteints de cancers du sang. Ces lymphocytes, prélevés chez le patient puis modifiés génétiquement pour cibler les cellules cancéreuses, sont l’archétype de la personnalisation des solutions thérapeutiques. Les cellules CAR-T ne sont pour l’instant utilisées que dans le traitement de cancers hématologiques et du système immunitaire, mais ils sont en cours de développement pour le traitement de tumeurs solides.  

Pour attaquer les cancers de la prostate résistant aux traitements qui suppriment la stimulation hormonale de ces tumeurs, l’équipe de Saul Priceman a eu l’idée de cibler la protéine PSCA, surexprimée dans les cancers de la prostate. Ce ciblage, assuré par le récepteur CAR, spécialement conçu pour reconnaitre les cellules exprimant PSCA, a été testé dans un essai clinique de phase 1.

Différentes modalités de traitement ont été mises en place afin d’identifier la meilleure posologie. La dose de cellules CAR-T administrée est toujours la même, mais le protocole intègre, ou non, une élimination des lymphocytes encore présents chez les patients, afin de “faire de la place” aux lymphocytes CAR-T. Ce processus peut engendrer une baisse temporaire des défenses immunitaires, mais permet une meilleure efficacité du traitement. On parle de lymphodéplétion.

Les patients ont été répartis selon trois types de schémas pharmaceutiques : i) l’administration de 100 millions de CAR-T sans lymphodéplétion, ii) l’administration de 100 millions de CAR-T associée à une déplétion complète des lymphocytes déjà existants et iii) l’administration de 100 millions de CAR-T associée à une déplétion partielle des lymphocytes déjà existants.

Le premier protocole a montré peu d’efficacité et notamment une très faible persistance dans le temps des lymphocytes CAR-T. Le deuxième semblait efficace sur les cellules tumorales mais présentait des toxicités associées au traitement trop importantes, avec notamment des cas de cystites nécessitant la sortie des patients de l’essai clinique. Enfin, le dernier protocole testé semblait être un relativement bon compromis entre les deux premiers, montrant de bons résultats contre les cellules cancéreuses, sans pour autant être associé à des effets secondaires trop sévères.

Cependant, dans les trois situations, la persistance des lymphocytes CAR-T restait insuffisante dans le temps. Tous les patients, mêmes bons répondeurs, marquaient une rechute liée à une disparition des cellules thérapeutiques.  

Le prochain défi consiste donc à trouver un équilibre entre la persistance des lymphocytes CAR-T, grâce à la lymphodéplétion et à des manipulations en laboratoire les rendant plus résistants, tout en anticipant et prévenant les effets secondaires de haut grade comme la cystite.

En résumé, ce premier essai de phase 1 chez l'homme évaluant la thérapie cellulaire PSCA-CAR-T a montré des preuves précoces d'efficacité clinique, bien que la toxicité et la persistance des lymphocytes modifiés appellent des ajustements supplémentaires. Pour l’heure, l’étude se poursuit en phase 1b et les chercheurs envisagent maintenant d’administrer le traitement plusieurs fois à petites doses, plutôt qu’en une fois, afin de permettre le maintien des résultats observés, à long terme. Affaire à suivre …  

E.T. 

Source : Dorff TB et al; PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial; Nature Medicine; 12 juin 2024