Le 5-FU (5-fluorouracile) est la chimiothérapie la plus prescrite contre les cancers. Cette molécule est chimiquement proche de celles qui constituent notre ADN et elle a la capacité à en perturber la duplication. En agissant sur cette étape, indispensable pour chaque cellule qui doit se diviser en deux cellules filles, le 5-FU est un véritable boulet aux pieds des cellules cancéreuses qui sont supposées se diviser rapidement et, donc, dupliquer leur ADN à un rythme effréné. Malheureusement, cette chimiothérapie n’est pas totalement efficace : des phénomènes de résistance sont fréquemment constatés, qui mènent à des récidives. Pour comprendre comment certaines cellules cancéreuses survivent à ce traitement, des chercheurs lyonnais et montpelliérains se sont penchés sur les mécanismes d’action de la molécule. Des travaux que la Fondation ARC a choisi de soutenir en 2021, pour une durée de 3 ans et un montant de 441 000 euros.

Avec son équipe et ses collaborateurs, Jean-Jacques Diaz, n’a pas orienté les investigations vers les modifications génétiques qui pourraient être induites par les défauts de duplication de l’ADN. Il s’est penché au contraire sur les conséquences d’une autre action du 5-FU. Les chercheurs savent en effet que cette molécule peut s’introduire (après une modification chimique mineure qui survient dans les cellules) dans les molécules d’ARN, qui permettent notamment le fonctionnement de la machinerie de production des protéines. Grâce aux travaux publiés en janvier dernier, les chercheurs ont montré que le 5-FU modifié (le 5-FUrd) s’incorpore dans les ribosomes (les unités de production des protéines), par l’intermédiaire des ARN, et en modifie l’activité.

Plus précisément, dans leur expériences menées in vitro, les ribosomes comportant du 5-FUrd continuaient à produire des protéines, mais certaines seulement. En l’occurrence, les chercheurs ont constaté que l’une d’elle était particulièrement présente dans les cellules cancéreuses traitées par la chimiothérapie : le récepteur à l’IGF (IGF-1R), une protéine qui, exposée à la surface des cellules, leur transmet un signal fort de survie et de prolifération. Les cellules cancéreuses, même exposées au premier effet – toxique – du 5-FU, parvenaient à survivre grâce à ce second effet, salvateur.

Pour optimiser l’action toxique de la chimiothérapie, les chercheurs estiment qu’il faudrait tester l’effet de molécules capables d’empêcher la production de ribosomes, ou celle d’inhibiteurs qui bloqueraient l’action d’IGF-1R.

R.D.
Source : Therizols, G. et al ; Alteration of ribosome function upon 5-fluorouracil treatment favors cancer cell drug-tolerance ; Nature Communications; 10 janvier 2022