Back to top
Intro donation

Contribuer

à la recherche sur le cancer

Contribuer à la recherche sur le cancer :
Don ponctuel
Don mensuel
Punctual donation buttons
regular_donation
12 janvier 2021

Immunothérapies : identification d’un nouveau frein à lever

Des travaux soutenus par la Fondation ARC révèlent comment l’absence d’une protéine sur certains lymphocytes limite l’action des défenses immunitaires contre les tumeurs et prive certains patients de l’effet des immunothérapies actuelles.

Lorsqu’un lymphocyte T rencontre une cellule, il reconnait ce qu’elle lui présente grâce à un récepteur qu’il exprime à sa surface, le récepteur « T ». Mais cette reconnaissance ne permet pas à elle seule l’activation du lymphocyte. Celle-ci repose, aussi, sur de multiples contacts, pris dans le même moment. Certains stimulent l’action immunitaire quand d’autres la bloquent, comme le font les protéine PD-1 ou CTLA-4, par exemple, lorsqu’elles rencontrent leur partenaire exposé sur la cellule contrôlée. Tous ces mécanismes de régulation constituent autant de leviers susceptibles d’être détournés au bénéfice des tumeurs. Leur décryptage permet de mieux comprendre les résistances qui grèvent l’efficacité des immunothérapies actuelles et d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une équipe de chercheurs et de médecins toulousains, soutenus par la Fondation ARC et en collaboration avec des laboratoires de Lyon, de Belgique, d’Autriche et d’Espagne, ont fait la lumière sur l’un de ces leviers, impliqué dans différents cancers.

Pour cela, les chercheurs se sont penché sur un co-activateur du récepteur T, la protéine CD226, dont ils savaient déjà un certain nombre de choses : il s’agit d’une molécule d’adhésion qui pourrait notamment servir à maintenir la cellule cible au contact du lymphocyte, le temps que celui-ci la reconnaisse et mette en œuvre son arsenal destructeur. Son absence est associée à une moins bonne défense immunitaire anti-tumorale dans divers modèles d’études in vivo. Enfin, plusieurs récepteurs qui reconnaissent les mêmes protéines que CD226 – mais porteurs d’un signal inhibiteur pour le lymphocyte – sont apparus comme étant de potentielles cibles d’immunothérapie, comme le sont actuellement les protéines PD-1 et CTLA-4.

En premier lieu, les chercheurs ont confirmé le rôle activateur de CD226 dans le sang de personnes saines : les lymphocytes T pauvres en CD226 étaient globalement moins réactifs que ceux qui exprimaient ce récepteur. Des explorations moléculaires approfondies ont alors révélé que l’absence de CD226 induisait un tarissement des réactions qui suivent normalement l’activation du récepteur T des lymphocytes. Cette situation s’accompagnait, dans différents modèles expérimentaux, d’une chute drastique de l’efficacité du traitement d’immunothérapie anti PD-1, révélant CD226 comme un partenaire indispensable de cette stratégie thérapeutique.

Ayant décrit les conséquences de la perte de CD226, les chercheurs ont voulu comprendre les origines de cette disparition. Leur regard s’est tournée vers la protéine Eomesodermin (EOMES), qui étaient apparemment très exprimée dans les lymphocytes pauvres en CD226. EOMES est un facteur de transcription, c’est-à-dire une molécule capable de se lier au matériel génétique d’une cellule pour favoriser ou limiter l’expression de certains gènes. En l’occurrence, plusieurs expériences ont confirmé ce que suspectaient des chercheurs : EOMES est bien responsable de la baisse d’expression de CD226 dans certains lymphocytes. Une information qui prend toute son importance lorsqu’elle en rencontre une autre, établie dans un autre contexte : des études ont montré qu’une nouvelle d’immunothérapie (en phase très précoce de son développement, basée sur la stimulation de la protéine CD137) avait pour conséquence l’amplification de l’expression d’EOMES. Les chercheurs font donc face à un problème : la stimulation du système immunitaire par des molécules ciblant CD137 aurait pour effet de … le ralentir via l’action d’EOMES qui fait chuter CD226 ! Ils en dégagent aussi des pistes de réflexions : le maintien de l’expression de CD226 (éventuellement par le ciblage d’EOMES) semble pertinent pour optimiser non seulement les immunothérapies existantes (anti PD-1 et anti PD-L1), mais aussi celles qui sont en cours de développement et reposent sur l’activation de CD137.


R. D.

Source : Weulersse, M. et al; Eomes-Dependent Loss of the Co-activating Receptor CD226 Restrains CD8+ T Cell Anti-tumor Functions and Limits the Efficacy of Cancer Immunotherapy; Immunity; 13 octobre 2020.


Retrouvez-nous
sur les réseaux sociaux