Les deux premiers épisodes de cette série « darwinienne » ont été l’occasion de voyager dans le temps puis au cœur de notre organisme, pour comprendre comment les ressorts de la sélection naturelle permettent l’émergence de tumeurs cancéreuses. Les cancers sont donc des maladies inhérentes à notre condition d’être multicellulaire. Grâce à une incroyable plasticité des cellules cancéreuses et à une perpétuelle sélection de leurs innovations les plus adaptées, elles parviennent à se frayer un chemin dans les rouages sophistiqués de notre organisme. Cette perception est-elle un aveu d’impuissance, face à une mécanique implacable ? Au contraire. Pour Frédéric Thomas¹, qui dirige le Centre de recherches écologiques évolutives sur le cancer (CREEC), cette nature évolutive des tumeurs cancéreuses peut aussi être une opportunité : « si on comprend bien les équilibres écologiques qui sont en jeu dans l’environnement tumoral, on peut aussi agir dessus, orienter l’évolution du cancer et l’affaiblir ! »

Conséquences écosystémiques des traitements intensifs

De fait, on peut affirmer sans trop hésiter que toutes les thérapies existantes « agissent » sur ces équilibres écologiques. Ce sont même en général de véritables cataclysmes. Et pourtant, dans de très nombreux cas, le cancer trouve à nouveau un chemin et ré-émerge.

Aujourd’hui on explique ce constat grâce à la description, de plus en plus précise, de ce qu’est une tumeur : en aucun cas un amas uniforme de cellules cancéreuses. D’un point de vue écologique, il s’agirait plutôt d’un ensemble de biotopes différents, plus ou moins riches en oxygène, en nutriments, soumis à des pressions mécaniques différentes et au sein desquels le réseau sanguin et le système immunitaire, par exemple, ne pénètrent pas de façon égale… On sait aussi que l’instabilité génétique des cellules cancéreuses engendre la création de multiples populations au sein de la tumeur. Certaines ont un rythme de prolifération effréné, d’autres ont un métabolisme qui leur permet d’utiliser des lipides et non des sucres comme source d’énergie, d’autres encore acquièrent des mutations qui leur permettent de proliférer indépendamment d’une quelconque stimulation hormonale, etc. Dans les différents biotopes tumoraux, ces multiples formes cancéreuses ne sont pas exposées aux mêmes pressions sélectives. Une population de cellules cancéreuses qui est particulièrement bien adaptée à un certain biotope – et y prolifère efficacement – serait défavorisée dans d’autres circonstances.

L’administration d’un traitement intensif constitue donc une nouvelle pression de sélection, particulièrement forte. Et quand il élimine, en effet, la majorité des cellules tumorales, il laisse aussi le champ libre à des populations de cellules cancéreuses qui, par hasard, avaient acquis des caractéristiques leur permettant de résister à cette pression. Ces caractéristiques, qui n’étaient alors que peu utiles, voire handicapantes – ces cellules n’étaient pas majoritaires dans la tumeur avant le traitement ! – offrent finalement un double avantage : non seulement elles résistent au traitement, mais en plus elles n’ont plus de rivales pour l’accès aux ressources. C’est la récidive.

« Finalement, en assénant des traitements intensifs qui visent à éradiquer les cellules cancéreuses, on crée un contexte favorable à l’émergence de populations résistantes aux traitements. » résume Frédéric Thomas. Mais attention, pas question pour autant d’abandonner les thérapies qui, depuis des décennies permettent de guérir ou d’augmenter la survie des patients. Le biologiste de l’évolution précise : « dans certains cas, il pourrait être préférable de maintenir le cancer à bas bruit plutôt que de vouloir le faire disparaître et de déclencher des processus de résistance que l’on ne contrôle pas ».

La thérapie adaptative, en principe et en pratique

Avec cet objectif en tête, certains chercheurs et médecins envisagent une approche qui s’inspire de l’observation des équilibres qui s’opèrent au sein des tumeurs, comme entre des espèces au sein d’un écosystème. Si une population de cellules est majoritaire, c’est qu’elle dispose d’un avantage sélectif par rapport aux autres et, donc, qu’elle parvient à mieux proliférer. La majorité des thérapies permettent, aujourd’hui, de lutter contre ces cellules majoritaires, c’est d’ailleurs pour cela qu’elles ont été sélectionnées par la recherche clinique (régression ou disparition de la tumeur). En outre, les doses standard ont été établies pour obtenir l’efficacité maximale. Si, au lieu de faire disparaitre les cellules majoritaires, sensibles aux traitements, l’objectif n’était que de réduire leur population ? Cela permettrait évidemment de contrôler le volume tumoral, mais surtout d’entretenir une compétition pour les ressources entre les cellules sensibles et les cellules résistantes, ne laissant pas l’opportunité à ces dernières de prendre le dessus.

Cette approche thérapeutique est dite « adaptative » parce qu’elle repose sur une prédiction et un suivi très fin des réactions de l’écosystème tumoral à un traitement donné. Son objectif est de préserver un équilibre entre les populations de cellules tout en contrôlant un emballement prolifératif délétère.

Outre des observations précliniques, une première étude, très préliminaire, a été initiée en 2014 au Moffitt Cancer Center de Floride auprès de 11 patients atteints de cancers de la prostate métastatiques, notamment sous l’impulsion des travaux de Robert Gatenby, pionnier de cette thérapie adaptative et d’Alexander Anderson, mathématicien, qui a modélisé l’évolution de différentes populations de cellules cancéreuses au sein des tumeurs prostatiques. Concrètement, les patients recevaient l’hormonothérapie tant qu’un marqueur de la croissance tumorale (le taux de PSA) était au-dessus d’un certain seuil et arrêtaient leur traitement dès qu’il passait en dessous d’un second. Si les résultats ont été très encourageants, ils n’ont pour l’instant pas été confirmés, faute d’essais cliniques comparatifs à la méthodologie adaptée.

Des pistes à défricher

Depuis plusieurs années, l’équipe montpelliéraine du CREEC a ainsi intégré cette volonté d’investir le champ de la clinique et collabore avec les médecins de Floride. Benjamin Roche – qui co-dirige le CREEC avec Frédéric Thomas – est informaticien et biomathématicien, spécialisé en écologie et en biologie évolutive. Il insiste sur la nécessité et la richesse du brassage des compétences que comportent leur équipe et toute l’unité dans laquelle elle évolue : « généticiens, informaticiens, mathématiciens, biologistes de l’évolution ou des populations, parasitologues, virologues… cette diversité est indispensable pour réussir à décrire de façon globale et détaillée les dynamiques évolutives des tumeurs, surtout si on veut les contrôler pour chroniciser la maladie ».

Parmi les défis qui s’imposent pour réussir à traiter des cancers en adaptant les prescriptions en fonction de l’évolution fine de la maladie, le suivi précis de celle-ci est majeur. Pour y parvenir, pas question de réaliser un examen invasif tous les mois. Dans ce contexte, l’identification de biomarqueurs par le biais de biopsies liquides ouvre d’importantes perspectives. Dans ce domaine, Catherine Alix-Panabières, est passée maitre dans l’identification de « cellules circulantes rares humaines » (Laboratoire « LCCRH », au CHU de Montpellier). Elle travaille notamment sur le diagnostic précoce des cancers de la prostate, un projet soutenu à partir de 2018 par la Fondation ARC. Ses projets menés avec le CREEC ont tout récemment permis la publication d’une étude visant à décrire l’identité moléculaire de cellules circulantes provenant de cancers du côlon métastatiques au cours du traitement par chimiothérapie².

Pour décrypter les « leviers darwiniens » sur lesquels il serait pertinent de jouer, les chercheurs doivent aussi mieux évaluer, par exemple, les dépenses énergétiques des différentes populations de cellules cancéreuses au sein des tumeurs. Les ressources énergétiques, nerf de la guerre ! Combien coûte, en énergie, la résistance à telle ou telle thérapie ? Dans quelles circonstances précises (contexte physico-chimique, pression immunitaire…) cet investissement énergétique devient-il « rentable » pour la cellule ? A quel point déplace-t-on les curseurs quand on expose une tumeur à une radiothérapie, une chimiothérapie ou que l’on remobilise massivement le système de défense anti-tumoral grâce à une immunothérapie ?

Une infinité de questions pour une communauté de chercheurs qui, en continuant d’explorer la biologie fondamentale des tumeurs, garde à l’esprit qu’un équilibre écologique peut être déplacé, pour le pire comme pour le meilleur.

R. D.

1. En 2019, Frédéric Thomas a publié L’abominable secret du cancer chez humenSciences, dans lequel il décrit les ressorts évolutifs à l’œuvre dans le développement cancéreux.

2. Laure Cayrefourcq, Frédéric Thomas, Thibault Mazard, Eric Assenat, Said Assou, Catherine Alix-Panabières ; Selective treatment pressure in colon cancer drives the molecular profile of resistant circulating tumor cell clones ; Molecular Cancer ; Fevrier 2021