Le contrôle du système immunitaire repose sur de nombreux mécanismes. L’un d’entre eux, largement exploité par les tumeurs et ciblé par les immunothérapies qui ont ouvert de grandes perspectives ces dix dernières années, est basé sur le dialogue entre les protéines PD-1 et PD-L1. La première est exposée à la surface des lymphocytes potentiellement actifs contre les cellules cancéreuses, la seconde est exprimée par les cellules cancéreuses elles-mêmes, ou par des cellules du micro-environnement tumoral. Quand PD-L1 est reconnu par le récepteur PD-1, celui-ci intime l’ordre à la cellule immunitaire qui le porte de baisser les armes et donc de laisser indemne la cellule cancéreuse qui lui fait face. L’instauration de ce mécanisme dans les tumeurs reste assez mystérieux. Comment les cellules cancéreuses déclenchent l’expression de PD-L1 ? Quels signaux participent à ce détournement ? Des chercheurs australiens, en collaboration avec le département de pharmacie et de biotechnologie de l’Université de Bologne se sont penchés sur l’influence d’un élément discret mais présent de façon normale dans tous nos tissus et toutes nos cellules : le cuivre.

Le cuivre, comme le potassium, le calcium, le manganèse, le chlore, ou d’autres éléments chimiques, circulent dans le sang et dans nos cellules, où ils assurent diverses fonctions. Si les chercheurs se sont mis sur la piste du cuivre, c’est qu’ils ont décelé une corrélation forte entre la capacité des cellules à importer le cuivre en leur sein (grâce à l’expression d’un transporteur appelé CTR-1) et leur niveau d’expression de la protéine PD-L1, qui commande la mise sous silence des défenses immunitaires. Grâce à des comparaisons de bases de données, les chercheurs ont même pu révéler que cette corrélation n’était observée que dans les tumeurs, pas dans les tissus sains.

Pour appréhender la réalité biologique de cette corrélation et mieux comprendre le rôle du cuivre dans la mise sous silence du système immunitaire, de nombreuses approches ont été mises en œuvre. L’exposition de cellules issues de glioblastomes ou de neuroblastomes à des concentrations croissantes de cuivre, par exemple, a révélé une hausse proportionnelle de l’expression de PD-L1 par les cellules cancéreuses. En parallèle, d’autres observations indiquent qu’un ensemble de signaux s’active avec la concentration de cuivre, favorisant l’expression de PD-L1 et confirmant l’effet du métal sur la mise en sécurité de la tumeur vis-à-vis du système immunitaire.

Enfin, une expérience complémentaire a permis aux équipes australiennes et italiennes de valider la piste comme potentiel levier thérapeutique, en utilisant une molécule capable de bloquer le cuivre, l’empêchant ainsi d’être disponible pour les cellules. La tetraethylenepentamine (TEPA), déjà utilisée comme médicament dans d’autres indications médicales, permettait de réduire le niveau d’expression de PD-L1 dans les cellules cancéreuses. Mieux : sous son action, les quantités de plusieurs types de cellules immunitaires augmentaient dans les tumeurs et la croissance de celles-ci était ralentie.

R. D.

Source : Voli, F. et al; Intra-tumoral copper modulates PD-L1 expression and influences tumor immune evasion; Cancer Research; Octobre 2020.