Si la prise en charge des mélanomes avancés progresse de façon remarquable depuis une dizaine d’année, grâce à l’arrivée de thérapies ciblées puis des immunothérapies, ces cancers agressifs constituent encore un défi pour de nombreux patients chez qui ces traitements ne sont pas efficaces. Dans ce contexte, le retour à des questionnements fondamentaux, par exemple sur la façon dont se développe la maladie, semble nécessaire pour imaginer d’autres angles d’attaques. Dans un article publié récemment dans la revue Nature Communications, des chercheurs expliquent comment le nouveau modèle expérimental qu’ils ont mis au point permet de décrire les différentes étapes de développement d’un mélanome.

On sait depuis longtemps que les mélanomes se développent lorsque des cellules productrices de mélanine, le pigment qui permet à notre peau de se protéger des rayons UV, deviennent cancéreuses. Ces cellules, des mélanocytes, sont présentes dans la partie basale de l’épiderme. Elles commencent d’abord à proliférer en surface, faisant s’étendre le mélanome, puis en profondeur, à travers le derme. Cette évolution dite « verticale » correspond à une phase au cours de laquelle le mélanome acquiert des caractéristiques plus agressives lui permettant de s’étendre dans le réseau lymphatique et de former des métastases. Aujourd’hui, les outils disponibles pour comprendre plus intimement ces mécanismes sont insuffisants. En particulier, les données disponibles n’ont pas encore permis de savoir si les cellules souches de mélanocytes (celles qui permettent de régénérer le contingent de mélanocytes dans la peau) sont susceptibles d’être à l’origine des mélanomes.

Pour dépasser ce constat, des chercheurs ont tenté de forcer l’expression de certains gènes mutés de façon très spécifique dans les cellules souches des mélanocytes localisées à la racine des follicules pileux. En suivant ensuite le devenir de ces cellules anormales par des techniques avancées de microscopie, ils sont parvenus à retracer toute la genèse de mélanomes dont les caractéristiques correspondent très fidèlement aux mélanomes humains. Outre les mutations introduites dans ces cellules, le développement cancéreux semblait reposer sur l’action de deux protéines, Wnt et Endothelin, dont l’expression est importante dans cette niche de la racine du follicule pileux pour promouvoir la différenciation des cellules souches de mélanocytes lors de la croissance du poil. Sous l’influence des mutations et de ces protéines, donc, les cellules souches de mélanocytes qui commencent à devenir cancéreuses migrent vers la surface, dans l’épiderme, où elles se multiplient avant d’envahir les couches plus profondes de la peau, le derme.

Une comparaison au niveau moléculaire entre les cellules cancéreuses obtenues dans leur modèle et des prélèvements réalisés chez des patients a montré une forte similitude, validant la pertinence de ce modèle. Il a déjà révélé que les mélanomes pouvaient se développer à partir de cellules nichées dans le derme, et non seulement à partir des mélanocytes de l’épiderme comme on le pensait jusqu’à présent. D’autres découvertes majeures sont à attendre dans les temps à venir.

R.D.

Source : Sun, Q. et al; A novel mouse model demonstrates that oncogenic melanocyte stem cells engender melanoma resembling human disease; Nature communications; 4 novembre 2019