Les leucémies aigües myéloïdes touchent environ 3 000 adultes chaque année – et une centaine d’enfants – et constituent un défi majeur pour les médecins. Les taux de survie n’ont que modérément évolué ces vingt dernières années, sauf pour les patients les plus jeunes, minoritaires. La prise en charge des patients repose principalement sur l’efficacité des chimiothérapies intensives. Malheureusement, celles-ci ne parviennent pas à éliminer l’ensemble des cellules leucémiques : certaines d’entre elles acquièrent la capacité à résister au traitement et se multiplient, causant une rechute souvent quelques mois après le début des traitements. Pour mieux comprendre comment ces cellules résistent à l’azacitidine, une chimiothérapie proposée aux patients adultes ne pouvant pas bénéficier d’une greffe de cellules souches, des chercheurs français soutenus par la Fondation ARC ont mené l’enquête.

C’est en étudiant en détail la biologie de ces cellules résistantes cultivées in vitro, que l’équipe niçoise dirigée par Patrick Auberger a pointé du doigt un phénomène bien connu : l’autophagie, qui permet à toute cellule d’éliminer certaines protéines mal formées, en excès, différents éléments devenus inutiles… Pour mettre en œuvre l’autophagie, une cellule dispose de plusieurs leviers moléculaires. Or, dans les cellules leucémiques résistantes, les chercheurs sont parvenus à montrer que l’un de ces leviers était baissé, du fait de l’absence d’une protéine clé appelée LAMP2. Grâce à des échantillons provenant de patients, cette observation a été confirmée : les patients dont les cellules leucémiques exprimaient le moins la protéine LAMP2 avaient un pronostic plus sombre que celui des patients chez qui cette protéine était toujours bien présente. De façon très intéressante, le suivi des patients a aussi mis en évidence une évolution dans le temps de cette expression de LAMP2 : elle baissait progressivement alors que les cycles de chimiothérapie s’accumulaient. La rechute était alors généralement observée lorsque la proportion de cellules leucémiques n’exprimant plus LAMP2 devenait plus importante que celle dans laquelle LAMP2 était toujours exprimée.

Si ces découvertes sont intéressantes pour le suivi de patients, les chercheurs ont mené plus loin leurs investigations. L’une des voies de l’autophagie étant coupée dans les cellules résistantes, ils ont aussi vu que la deuxième était au contraire hyperactivée, au même titre qu’un autre mécanisme de destruction des protéines anormales ou surnuméraires. En coupant ces « itinéraires bis » à l’aide de molécules dont certaines sont déjà utilisées en clinique, la sensibilité des cellules leucémiques à l’azacitidine était restaurée. Chez les patients qui ne bénéficient plus des effets de la chimiothérapie actuelle, une nouvelle solution pourrait bien commencer à se dessiner.

R. D.

Source : Dubois, A. et al; LAMP2 expression dictates azacytidine response and prognosis in MDS/AML; Leukemia; Janvier 2019