Les chercheurs australiens et suisses le rappellent dans leur publication du 16 juillet : le 5-fluorouracil, ou 5-FU, est une chimiothérapie ancienne mais toujours très actuelle, utilisée face à de nombreux cancers. Lorsqu’elle entre dans les cellules cancéreuses, cette molécule est modifiée, métabolisée, une étape cruciale pour son action puisque c’est sous sa forme modifiée qu’elle exerce sa toxicité. Malheureusement, ce mode d’action n’est pas toujours efficace, à cause de mécanismes de résistances qui se mettent en place dans certaines cellules cancéreuses. Dernier exemple en date, les travaux des chercheurs de Melbourne et de Bern, publiés dans la prestigieuse revue PNAS (les Actes de l'Académie nationale des sciences aux Etats-Unis), qui ont permis d’identifier une protéine clé de la métabolisation du 5-FU.

Les chercheurs s’intéressaient à la protéine BOK, membre encore assez mal connu d’une famille de protéines impliquées notamment dans le déclenchement de l’apoptose, un processus de mort cellulaire programmée. Pour connaître ses attributions, les chercheurs sont partis à la pêche aux protéines qui interagissent avec BOK dans les cellules. En relevant les lignes, ils ont découvert que BOK se liait à l’enzyme UMPS (uridine monophosphate synthétase), principale responsable de la transformation du 5-FU en molécule toxique. L’analyse des structures moléculaires des deux protéines et des explorations biochimiques approfondies ont confirmé la collaboration entre les deux protéines : BOK active UMPS en se liant à elle et facilite la conversion du 5-FU en molécule toxique pour les cellules cancéreuses. Dans les prélèvements réalisés chez des patients atteints de cancers colorectaux ou dans différentes lignées cellulaires cultivées en laboratoire, le faible niveau d’expression de BOK était associé à la résistance au 5-FU.

Pour les cliniciens, ces résultats ouvrent des perspectives de recherche intéressantes : non seulement le niveau d’expression de BOK permet d’anticiper l’éventuelle résistance du patient à la chimiothérapie au 5-FU, mais ils permettent aussi d’envisager la mise au point de molécules susceptibles de restaurer la chimiosensibilité en mimant l’action de BOK. 

R.D.

Source : Srivastava, R. et al; BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals; PNAS; 16 juillet 2019