L’origine des sarcomes d’Ewing n’est pas encore limpide – peut-on dire qu’elle le soit pour un seul cancer ? – mais des éléments majeurs ont déjà été apportés, notamment par Olivier Delattre, lauréat du 44^ème prix Fondation ARC Léopold Griffuel de recherche fondamentale (voir encadré ci-contre). Le pédiatre a en effet mis en évidence, dès 1992, le rôle fondateur d’une anomalie génétique dans le développement de ce cancer chez les jeunes patients : une fusion entre deux gènes normalement indépendants (EWS et FLI), qui perturbe drastiquement l’expression normale de nombreux gènes dans les cellules cancéreuses de ces patients. Depuis, si la compréhension des mécanismes du développement de ces tumeurs a progressé, les opportunités d’intervention thérapeutique ciblée ne se sont pas bousculées. Des travaux réalisés à Harvard (Massachusetts) pourraient faire bouger les lignes.

Dans un premier temps, les chercheurs ont validé une hypothèse qui semblait se dégager de différents travaux réalisés par ailleurs : la fusion « EWS/FLI » sensibilise les cellules cancéreuses au blocage des protéines CDK7/CDK12/CDK13, impliquée dans les mécanismes moléculaires de l’expression des gènes. Concrètement, parmi plus de mille types de cellules cancéreuses, celles qui provenaient de sarcomes d’Ewing portant l’anomalie EWS/FLI étaient de loin celles qui souffraient le plus d’une l’exposition à un inhibiteur de ces trois protéines. D’autres expériences ont alors montré que l’action de l’inhibiteur reposait sur le blocage de la protéine CDK12 et qu’elle était aussi observable in vivo, permettant de réduire le volume tumoral.

Menant plus avant leurs investigations sur la protéine CDK12, l’équipe américaine a noté qu’elle semblait associée à l’efficacité d’une toute autre stratégie thérapeutique, dans les cancers de l’ovaire : les patientes chez qui la protéine CDK12 était mutée et, par conséquent, inactive, étaient sensibles à l’action de molécules bloquant l’activité de réparation de l’ADN des protéines PARP. Forts de cette observation, les chercheurs ont testé la combinaison des deux approches, la première bloquant l’action de CDK12 et la seconde, rendue possible par la première, bloquant l’action de PARP. Les résultats étaient sans appel, l’action combinée des deux classes d’inhibiteurs est synergique.

Les « anti-PARP » sont d’ores et déjà autorisés pour certains cancers et les « anti-CDK12 » font, depuis récemment, l’objet d’essais clinique de phase précoce. Si ces derniers s’avéraient suffisamment sûrs, des essais cliniques destinés à évaluer la combinaison thérapeutique chez les jeunes patients atteints d’un sarcome d’Ewing pourraient être envisagés rapidement. Les données préliminaires obtenues in vivo ne semblent, pour l’instant, pas révéler de toxicité notable.

R. D.

Source : Balboni Iniguez, A. et al ; EWS/FLI Confers Tumor Cell Synthetic Lethality to CDK12 Inhibition in Ewing Sarcoma ; Cancer Cell ; 12 février 2018