Second cancer le plus meurtrier dans le monde, plus 10 000 nouveaux cas chaque année en France (et environ 8 500 décès estimés), les cancers du foie sont aussi caractérisés par une incidence en hausse, notamment chez les femmes. Plus de 80 % des patients sont touchés par un carcinome hépatocellulaire, mais 10 à 20 % des cas souffrent d’une forme généralement plus agressive, le cholangiocarcinome intrahépatique. Dans les deux cas, ces cancers se développent généralement lorsque le foie du patient est altéré par une atteinte chronique due à l’alcool ou à un excès de graisse. Grâce à des travaux menés entre la France, l’Allemagne et les Etats-Unis, on en sait plus sur les mécanismes moléculaires qui régissent le développement des deux formes de cancer.

Qu’il s’agisse de données issues d’un modèle préclinique ou de l’analyse d’échantillons prélevés chez des patients, les résultats sont concordants : la façon dont les cellules hépatiques malades – mais non cancéreuses – passent de vie à trépas, conditionne le devenir des cellules qui, dans le voisinage, sont en cours de transformation cancéreuse. Plus précisément, les chercheurs ont réussi à montrer que les tumeurs évoluaient en cholangiocarcinome intrahépatique lorsque les cellules du foie mourraient par nécroptose (une forme de nécrose entrainant la dissolution de la membrane cellulaire). Lorsque les cellules hépatiques mourraient par apoptose (un processus de « suicide » cellulaire au cours duquel la cellule disparait sous forme de petites vésicules prises en charge par le système immunitaire), ce sont des carcinomes hépatocellulaires qui se développaient.

Poussant leurs explorations, les chercheurs ont exploré dans le détail les signaux qui étaient émis dans le microenvironnement des tumeurs dans l’un et l’autre cas et sont parvenus à identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu dans l’orientation tumorale. Grâce à une approche préclinique, il leur a même été possible de modifier cette destinée en bloquant tantôt les mécanismes d’apoptose (les carcinomes hépatocellulaires évoluant alors vers la forme « cholangiocarcinome ») ou les mécanismes de nécroptose (les cholangiocarcinomes devenant ainsi des carcinomes hépatocellulaires). Du point de vue clinique, la description de ces phénomènes est capitale : des mécanismes de résistance aux traitements font souvent obstacle à une prise en charge efficace des patients. Cette capacité des tumeurs à évoluer, d’une forme à l’autre, pourrait être une clé de compréhension de ces résistances. Mieux caractériser les évènements qui jalonnent cette évolution pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques, très attendues.

R. D.

Source : Seehawer, M. et al; Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer; Nature; 12 septembre 2018