Les cellules disposent de protéines qui, à la manière d’une pompe, sont capables d’expulser des molécules qui leurs sont toxiques. Certaines de ces pompes, des protéines de la famille ABC, ont beaucoup été étudiées et leur implication dans la résistance à de multiples thérapies a été démontrée. Malheureusement, aucun traitement n’a pour l’instant été validé, toutes les tentatives ayant été à l’origine d’effets indésirables trop importants. Face à l’obstacle, des chercheurs de l’Université de Nice Sophia Antipolis ont choisi le contournement : des précédents travaux leur avaient permis de montrer qu’une autre protéine, dénommée « Patched » était aussi impliquée dans l’expulsion de molécules de chimiothérapie et contribuait à la chimiorésistance.

Massivement exprimée dans de nombreux cancers en récidive ou métastatiques tels que des cancers du poumon, du sein, de la prostate, de l’ovaire, du côlon, du cerveau, des mélanomes, ou encore certaines leucémies, la protéine Patched s’est imposée aux chercheurs niçois comme une cible potentielle. Restait à trouver une molécule pour bloquer son action… C’est le passage au crible de 1 200 petites molécules qui a permis d’identifier LA bonne candidate : la méthiothépine, qui appartient à une famille de molécules employées pour traiter la schizophrénie grâce à son action inhibitrice d’un récepteur à la sérotonine.

Une batterie de tests menés sur différentes cellules humaines cancéreuses a permis de confirmer que la méthiothépine bloquait bien la protéine Patched et que ce blocage empêchait la chimiothérapie (la doxorubicine) de sortir des cellules cancéreuses. Cet effet coïncidait avec une augmentation claire de l’effet de la doxorubicine, tant sur des cellules en culture que sur des modèles tumoraux analysés in vivo. Enfin, la méthiothépine ne semblait pas aggraver les effets indésirables connus de la doxorubicine, notamment sa cardiotoxicité, son action sur la protéine Patched étant apparemment bien restreinte aux cellules cancéreuses. Ces résultats, qui nécessitent encore d’être affinés pour accéder à un développement clinique, ouvrent des perspectives intéressantes pour les nombreux cancers où la protéine Patched est surexprimée.

R. D.

Source : Hasanovic, A. et al ; Targeting the multidrug transporter Patched potentiates chemotherapy efficiency on adrenocortical carcinoma in vitro and in vivo; International journal of cancer; juillet 2018