Mais dans le cas d’une tumeur qui se développe dans un contexte d’inflammation chronique, le mécanisme inverse a pu être observé par les chercheurs : ces tumeurs sont généralement agressives, du fait que le système immunitaire semble tolérer leur présence et ne limite donc pas leur développement. Des travaux récemment publiés montrent comment cette inflammation agit sur les cellules cancéreuses qui, à leur tour imposent le silence aux cellules immunitaires.

En situation inflammatoire, les cellules du tissu concerné et les cellules immunitaires communiquent par l’intermédiaire de protéines qui se diffusent localement ou dans le sang. Ces messagères sont multiples mais certaines ont une action prépondérante. C’est le cas du TNF-alpha. Les chercheurs se sont donc intéressé à l’effet de ce TNF-alpha sur les cellules cancéreuses et ont découvert qu’il entrainait une véritable réaction en chaîne, qui aboutit à la surexpression de la protéine PD-L1. Or cette protéine est bien connue des immunologistes comme des cancérologues, qui ont largement décrit son rôle dans l’inactivation du système immunitaire par les cellules cancéreuses. Son mode d’action est d’ailleurs la cible d’immunothérapies qui ont été développées ces dernières années et dont les résultats sont, dans certains cas, remarquables.

Mais le point clé des travaux publiés dans le dernier numéro de la revue Cancer Cell réside dans la description du mécanisme qui, au sein de la cellule cancéreuse, permet la surexpression de PD-L1. Les chercheurs sont parvenus à montrer que la protéine PD-L1 n’était pas suffisamment détruite au cœur de ces cellules lorsqu’elles étaient exposées au TNF-alpha. En situation « normale », la quantité de protéine est régulée dans les cellules grâce à une machinerie de dégradation, vers laquelle les protéines en excès sont envoyées dès lors qu’elles sont étiquetées à l’aide d’une molécule appelée « ubiquitine ». Non seulement les chercheurs ont pu identifier l’enzyme qui freine l’étiquetage de PD-L1 par l’ubiquitine, mais ils ont aussi réussi à la bloquer grâce à un inhibiteur spécifique : la curcumine. Grâce à cette molécule, l’étiquetage de PD-L1 a pu reprendre son cours, induisant ainsi sa dégradation par la machinerie de la cellule cancéreuse et limitant donc son niveau d’expression en surface pour, enfin, limiter son action sur le système immunitaire.

R.D.

Source : Lim, S-O. et al; Deubiquitination and Stabilization of PD-L1 by CSN5; Cancer Cell; Décembre 2016