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21 juin 2016

Sarcomes : de l’exploration biologique à l’émergence de pistes thérapeutiques

La prise en charge des sarcomes commence à bénéficier des résultats d’une recherche intense, qui a permis de mieux comprendre le développement de ces tumeurs rares et d’identifier des cibles thérapeutiques spécifiques.

Dans les années 2000, l’arrivée de l’Imatinib (Glivec) a drastiquement changé le pronostic des malades atteints de GIST, des sarcomes gastro-intestinaux rares.

Alors qu’une rechute, souvent grave, survenait presque toujours en moins d’un an, la moitié des malades est désormais toujours en vie plus de cinq ans après l’initiation du traitement, qui cible une protéine hyperactive de ces cellules tumorales. Mais les sarcomes peuvent naître à partir de très nombreux types de cellules et se développer dans des tissus aussi différents que l'os, le muscle, le cartilage, les vaisseaux sanguins, le tissu adipeux etc., selon des mécanismes tout aussi divers. Face à cette multiplicité de situations, malheureusement, l’exemple de l’Imatinib pour les GIST fait plus figure d’exception que de règle… Pour mieux comprendre ces cancers rares, améliorer leur diagnostic et proposer des solutions thérapeutiques adaptées, les chercheurs réalisent un travail considérable d’exploration biologique et moléculaire qui commence à porter ses fruits.

De l’exploration moléculaire…

Initiée dans les années 2000, l'exploration moléculaire des sarcomes est venue compléter les descriptions purement morphologiques et anatomo-pathologiques dont on disposait jusqu'alors et qui peinaient à appréhender la complexité de ces tumeurs. Une classification des sarcomes a ainsi été établie au début des années 2010, distinguant une centaine de sous-types selon les anomalies génétiques décelables dans les cellules tumorales. Puis, en avril 2016, une équipe de chercheurs français publiait des résultats1 qui pourraient constituer une base solide pour ajuster des recommandations de bonne pratique. Leur étude, réalisée auprès de 384 patients issus de 32 centres de soins, montrait en effet que l’exploration génétique des tumeurs aide à préciser le diagnostic et améliore par conséquent la prise en charge. L’enjeu est majeur, car selon une étude publiée en 20102, la moitié des patients atteints de sarcomes des tissus mous de stade précoce ont reçu un diagnostic erroné ou une prise en charge non optimale.

Au-delà du diagnostic initial, les informations moléculaires et génétiques sont aussi mises au service d’une meilleure compréhension de la maladie. Et pour cela, les chercheurs s’intéressent non seulement aux caractéristiques génétiques des cellules tumorales, mais aussi à celles des cellules saines qui sont susceptibles d’interagir avec la tumeur. À l’Institut Bergonié de Bordeaux, Jean-Michel Coindre cherche ainsi à savoir si la rechute locale d’un sarcome des tissus mous, qui survient régulièrement après une chirurgie, peut s’expliquer par des changements dans l’environnement sain de la tumeur. L’idée, soutenue par la Fondation ARC, est d’identifier et de comparer, chez 20 patients inclus dans l’étude, les caractéristiques génétiques des cellules prélevées au cœur de la tumeur, dans la zone saine au contact de la tumeur et enfin dans une zone plus lointaine du tissu sain. Si certaines informations génétiques étaient ainsi associées à la survenue de récidives locales, une adaptation de la surveillance voire des traitements pourrait être envisagée.

… au développement des thérapies ciblées

Fruit de ces diverses explorations dans la tumeur ou son microenvironnement, certaines caractéristiques moléculaires constituent, pour les chercheurs, des cibles thérapeutiques intéressantes. C’est ainsi que la protéine CDK4 s’est trouvée dans le viseur d’Antoine Italiano : son laboratoire bordelais a en effet pu observer que la protéine p16INK4a manquait souvent à l’appel dans les cellules de GIST. Or cette protéine doit normalement bloquer l’activité de CDK4, impliquée, elle, dans la prolifération des cellules cancéreuses. En bloquant spécifiquement la protéine CDK4 grâce à une molécule portant le nom de « PD-0332991 », les chercheurs envisagent de rétablir un équilibre hostile à la croissance tumorale. Forte d’une étude préliminaire encourageante et d’un soutien de la Fondation ARC, l’équipe d’Antoine Italiano a pu initier un essai clinique auprès de patients chez qui l’imatinib et le sunitinib (un inhibiteur semblable à l’imatinib) ne faisait pas - ou plus - effet.

Les thérapies ciblées, comme pour de nombreux cancers, sont porteuses de nouveaux espoirs pour les patients atteints de sarcomes. L’exemple des GIST montre qu’il est possible d’obtenir des résultats significatifs, mais il montre aussi que des phénomènes de résistance se mettent en place chez de nombreux patients après quelques années ou mois de traitement. Ces limites appellent à l’identification de biomarqueurs propres aux cellules de sarcomes ou aux environnements très divers dans lesquels ils se développent, capables d’éclairer le choix thérapeutique, pour chaque patient, qu’il s’agisse d’une thérapie ciblée ou d’une combinaison de traitements incluant chimiothérapie, chirurgie, et radiothérapie.


R.D.

1 Italiano et coll.; Clinical effect of molecular methods in sarcoma diagnosis (GENSARC): a prospective, multicentre, observational study; Lancet Oncol; 2016
2 Mastrangelo et coll. ; A European project on incidence, treatment and outcome of sarcoma ; BMC Public Health ; 2010