Et pourtant, dans certains cas, des tumeurs parviennent à se former et à déjouer nos défenses : elles disposent en effet d’outils sophistiqués qui leur permettent de se dissimuler ou de rendre inactives les cellules immunitaires qui les attaquent ! Les recherches qui ont révélé ces interactions entre le système immunitaire et les tumeurs – et qui continuent à en explorer les contours – ont permis la mise au point d’immunothérapies, c’est-à-dire de traitements permettant d’exploiter au mieux les capacités anti-tumorales du système immunitaire. Aujourd’hui, ces stratégies commencent à donner des résultats très prometteurs et ouvrent des perspectives à un nombre toujours croissant de patients.

Promesses de l’immunothérapie

En 2013, la revue américaine Science classait l’immunothérapie parmi l’une des dix avancées de l’année. Grâce à une accumulation de résultats très positifs, cette approche thérapeutique a été dernièrement considérée comme l'« avancée majeure en oncologie clinique de l’année 2015 » par la très avisée American society of clinical oncology (ASCO). Les approches d'immunothérapie sont nombreuses, mais certaines se distinguent du fait de résultats cliniques remarquables. Une première consiste en l’utilisation de cellules immunitaires du patient (des lymphocytes) que l’on prélève et que l’on modifie génétiquement pour qu’elles reconnaissent sa tumeur. Une fois réinjectés, ces lymphocytes sont en mesure de mettre en place une réponse immunitaire qui, d’après les premiers résultats cliniques, est efficace. Une autre approche, qui a connu des développements importants ces dernières années, repose sur le blocage du dialogue entre les protéines PD-1 et PD-L1. Les chercheurs ont en effet montré qu’un contact entre ces deux protéines, présentes à la surface des cellules immunitaires (PD-1) et des cellules cancéreuses (PD-L1), induit une inactivation voire une auto-destruction de la cellule immunitaire. Sur la base de ces connaissances, des anticorps dirigés contre PD-1 ou PD-L1 ont été mis au point. Leur rôle est d’empêcher le contact entre ces deux protéines et donc de libérer l’action anti-tumorale des cellules immunitaires. Initialement testés et validés chez les patients atteints de mélanome avancé ou métastatique, ces anticorps ont aussi permis d'allonger la survie des patients atteints de certains cancers du poumon de stades avancés. Dans ces deux indications, des autorisations de mise sur le marché (AMM) ont été délivrées au cours de l'année 2015 par les autorités de santé européennes. D’autres résultats encourageants ont depuis été enregistrés, notamment chez des patients atteints de cancers de la sphère ORL, du foie, du rein ou du sein.

Surmonter les obstacles

Aussi prometteuses soient-elles, les thérapies « anti PD1 » ont tout de même leurs limites. Au-delà d'effets secondaires non négligeables, qui nécessitent une surveillance très spécifique des patients, tous les cancers ne semblent pas sensibles à leur action. Par ailleurs, même dans le cadre des mélanomes ou des cancers du poumon, seule une partie des patients jouit d'un effet important et durable.

« Pour l'instant, les immunothérapies anti PD-1 n'ont pas porté leurs fruits chez les patients atteints de cancers du pancréas et, pour les cancers du côlon, seuls 5 % de patients porteurs de mutations bien particulières semblent en tirer profit », rappelle le docteur Philippe Cassier, du Centre Léon Bérard (Lyon). Selon lui, cet échec pourrait être dû au fait que les tumeurs disposent de plusieurs leviers pour bloquer le système immunitaire. Des recherches ont ainsi montré que certaines cellules immunitaires (des macrophages) peuvent avoir un rôle pro-tumoral. Infiltrées au cœur des tumeurs, ces cellules freinent l'action des lymphocytes anti-tumoraux et favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur et l’aident à se développer. « Nous disposons de molécules qui permettent de bloquer très spécifiquement l'action de ces macrophages, explique Philippe Cassier, nous allons donc proposer aux patients atteints d'un cancer du côlon ou du pancréas une double approche basée, d'une part, sur le blocage de ces macrophages pro-tumoraux et, d'autre part, sur la réactivation des lymphocytes grâce à un anti PD-L1 ». L'essai clinique de phase précoce, co-financé par la Fondation ARC et l'Institut national du cancer (INCa) dans le cadre des CLIP² (Centres labellisés INCa de phase précoce), débutera dès l’obtention de toutes les autorisations requises de la part des autorités sanitaires. Il permettra, en premier lieu, d'évaluer la tolérance des patients à cette nouvelle combinaison thérapeutique et d'estimer son efficacité.

Un autre stratagème tumoral pour éloigner le système immunitaire a inspiré une autre piste thérapeutique, soutenue par la Fondation ARC, aux groupes de Matthew Albert (Institut Pasteur, Paris) et de Vincent Mallet (Hôpital Cochin, Paris) : dans les tumeurs du foie, des études ont montré que les cellules cancéreuses parviennent à inactiver une protéine dont le rôle est d'attirer les cellules immunitaires. Par ce biais, la tumeur se met à l'abri d'une éventuelle attaque. Les chercheurs ont pu identifier l'enzyme responsable de cette inactivation et disposent d'une molécule, déjà utilisée dans le cadre du diabète, qui est capable de la bloquer. L'ambition des chercheurs ? Rétablir l'afflux des cellules immunitaires dans la tumeur et leur permettre d'être actives sur place grâce à l'administration combinée d'un anti-PD1, par exemple.

Selon le docteur Philippe Cassier, « un important travail doit encore être fait, tant en recherche clinique qu’en recherche fondamentale, pour identifier tous les verrous qui bloquent la réponse immunitaire dans l'environnement immédiat de la tumeur ». C'est en effet à ce prix que des combinaisons pertinentes pourront être proposées aux patients pour, enfin, exploiter au mieux leur propre système immunitaire.

R.D.