Pour les chercheurs, le principal enjeu est maintenant de les combiner au mieux pour exploiter leur synergie et réduire les effets secondaires qui sont parfois sévères.

Deux stratégies de thérapies ciblées sont d’ores et déjà disponibles et permettent de contrôler rapidement la maladie, y compris lorsqu’elle est à un stade métastatique. La première se base sur l’utilisation  d’inhibiteurs de la protéine BRAF mutée (vemurafenib ou dabrafenib) et concerne près de 50 % des patients. Second médicament, le trametinib est un inhibiteur de la protéine MEK. Il permet le blocage d’un autre mécanisme propre aux cellules cancéreuses. L’efficacité de ces thérapies est souvent transitoire - des phénomènes de résistance au traitement étant souvent observés - et leur toxicité peut être importante, notamment en ce qui concerne le vemurafenib. Cependant, des études rapportent que le trametinib serait en mesure de réduire les effets secondaires du vemurafenib lorsque ces deux molécules sont combinées.

Du coté des immunothérapies, plusieurs anticorps thérapeutiques permettent de lever les freins – imposés par les tumeurs – qui empêchent les cellules immunitaires de tuer les cellules cancéreuses. De nombreux essais cliniques ont montré que la réponse immunitaire établie par cette approche permettait un contrôle de la maladie à plus long terme que les thérapies ciblées. Seule limite évidente, les cellules immunitaires tueuses qui reconnaissent spécifiquement la tumeur doivent être sensibilisées et réunies au préalable dans la zone tumorale.

Les différentes stratégies ne pourraient-elles pas se compléter ? L’action rapide d’une thérapie ciblée pourrait-elle favoriser la mise en place d’une réponse immunitaire qui se développerait sans entrave grâce à l’immunothérapie ? Un premier essai associant vemurafenib et immunothérapie s’est soldé par une toxicité trop importante. Les chercheurs ont alors ajouté le trametinib à cette bithérapie. Les résultats de l’étude préclinique sont plus qu’encourageants : nette régression tumorale associée à une activation du système immunitaire et réduction des effets secondaires. Des résultats d’essais cliniques sont attendus avec impatience.

R.D.

Source : Hu-Lieskovan, S. et al ; Improved antitumor activity of immunotherapy with BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E melanoma; Science Translational Medicine; 18 mars 2015