Une stratégie de thérapie ciblée, utilisant les molécules vemurafenib et dafrafenib, a été développée contre les mélanomes présentant cette mutation, mais de nombreux patients développent une résistance au traitement avec le temps. Par ailleurs environ 20 % des patients présentent une résistance dite primaire, ou innée, dès le début du traitement. Si la résistance acquise au cours du traitement est relativement bien étudiée, les mécanismes de la résistance innée restent mystérieux. Grâce à l’analyse des gènes exprimés dans les métastases d’un patient, des chercheurs londoniens sont parvenus à identifier des mutations qui seraient responsables d’un tel mécanisme.

Lorsqu’une tumeur primaire génère des métastases, celles-ci évoluent indépendamment les unes des autres, et accumulent des mutations qui leur sont propres. Les mutations qui caractérisaient la tumeur primaire, par contre, restent partagées entre toutes les métastases. C’est grâce à ce principe que les chercheurs sont parvenus à identifier les mutations à l’origine du mécanisme de résistance innée chez un patient. En analysant la totalité des gènes exprimés dans cinq métastases d’un patient, ils ont pu identifier deux mutations communes à toutes et touchant des gènes impliqués dans la multiplication cellulaire (GNAQ et PTEN).

Des expériences menées sur des cellules tumorales du patient ont montré que le blocage simultané des deux mécanismes ainsi identifiés permettait de réduire la croissance tumorale, offrant ainsi une piste à explorer pour contrer ces résistances innées.

R.D.

Source : Turajilic, S. et al ; Whole-genome sequencing reveals complex mechanisms of intrinsic resistance to BRAF inhibition ; Annals of oncology ; Avril 2014