Les mutations génétiques responsables de ce syndrome entraînent des modifications de certaines protéines qui conduisent à leur tour à la formation de cellules cancéreuses. Une équipe française soutenue par la Fondation ARC a cherché à mieux comprendre l'impact de ces mutations sur l'une des protéines concernées, la protéine MLH1. Ils ont reconstitué sa structure 3D pour étudier ensuite ses variations selon les mutations présentes. Ces travaux devraient déboucher sur une amélioration du diagnostic du syndrome de Lynch et de sa gravité pour chaque personne atteinte.

Chaque protéine est produite par la cellule à partir d'un gène : ainsi, une mutation du gène peut entraîner une modification de la protéine qui lui est associée, et notamment de sa structure. À l'issue d'un long travail d'une douzaine d'années, les chercheurs sont parvenus à reconstituer l'architecture 3D de cette grande molécule, constituée de milliers d'atomes, grâce à des techniques complexes basées sur l'utilisation des rayons X. Ils ont ainsi pu repérer les régions essentielles au bon fonctionnement de la protéine.

Ce travail devrait permettre d'affiner le diagnostic des patients atteints de ce syndrome. Aujourd'hui, les médecins peuvent identifier grâce au séquençage une mutation sur le gène associé à la protéine MLH1. Bientôt, ils pourront visualiser l'impact de cette mutation sur la structure de la protéine et estimer ainsi la nocivité de cette modification en fonction de la région concernée. Cette meilleure connaissance du syndrome permettra de personnaliser la prise en charge préventive du cancer colorectal en fonction des mutations repérées lors des tests génétiques.

G.F.

Source : E. Gueneau et al. Structure of the MutLα C-terminal domain reveals how Mlh1 contributes to Pms1 endonuclease site. Nature Strctural & Molecular Biology. En ligne le 24 février 2013.