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03 février 2022

«  H.E.V. » : le sésame des lymphocytes pour entrer dans la tumeur

H-E-V, trois lettres qui pourraient beaucoup compter dans le développement à venir des immunothérapies. Soutenue depuis de nombreuses années par la Fondation ARC, l’équipe de Jean-Philippe Girard à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale vient en effet de décrire le rôle de ces vaisseaux sanguins dits « HEV » dans l’action des immunothérapies.

Le système vasculaire des tumeurs est sous le microscope des chercheurs en cancérologie depuis bien longtemps. En outre, ils ont aussi été dans le viseur des oncologues, avec le développement des anti-angiogéniques : ces molécules sont en effet destinées à limiter la production anormale de vaisseaux sanguins dans les tumeurs et ainsi priver celles-ci de ressources vitales. Depuis une vingtaine d’années, ce sont des vaisseaux sanguins bien particuliers que Jean-Philippe Girard traque : les vaisseaux « HEV », pour high endothelial venules, qui s’avèrent être présents dans certaines tumeurs et seraient particulièrement adaptés au transfert de lymphocytes, des cellules clés du système immunitaire. 

En avril 2019 nous rapportions déjà le travail réalisé par l’équipe toulousaine, qui avait alors décrit en détail la nature de ces vaisseaux. 

Dans une étude publiée ce jour dans la prestigieuse revue Cancer Cell, c’est une nouvelle étape qui est franchie. Les chercheurs ont en effet montré que les vaisseaux HEV étaient la principale porte d’entrée des lymphocytes dans les tumeurs traitées par les immunothérapies anti PD-1 ou anti CTLA-4, les fameux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En faisant augmenter la fréquence et la maturation de ces vaisseaux dans un modèle pré-clinique, l’efficacité de ces traitements combinés était améliorée : recrutement intra-tumoral plus important de lymphocytes actifs, limitation de l’effet d’épuisement de ces lymphocytes et, bien-sûr, régression plus marquée des tumeurs. 

Enfin, une collaboration avec le service de Caroline Robert (Gustave Roussy, Villejuif) a permis de confirmer que ces découvertes avaient bien une réalité chez les patients, en l’occurrence atteints de mélanomes métastatiques et traités par immunothérapie. L’analyse des biopsies réalisées au diagnostic (et donc avant tout traitement) a révélé que les patients chez qui on trouvait le plus de vaisseaux HEV dans la tumeur étaient ceux qui avaient, par la suite, bénéficié des meilleures réponses aux immunothérapies combinées. Pour ces patients, la survie globale était aussi améliorée. 

L’ensemble de ces résultats et la somme des connaissances produites sur ces vaisseaux HEV par l’équipe de Jean-Philippe Girard ouvrent des perspectives majeures pour faire évoluer les immunothérapies dans les prochaines années. 

« Nous sommes absolument convaincus que ce travail va avoir un impact considérable auprès des chercheurs en cancérologie et des cliniciens qui, chaque jour, soignent les malades atteints de cancer par immunothérapie.

Si nous avons pu mener ces travaux, avec un fort potentiel de transfert vers les malades, c’est en grande partie grâce au soutien dans la durée que nous a apporté la Fondation ARC : trois programmes labellisés successifs nous ont été accordés, en 2011, 2015 et 2018, ainsi qu’un soutien ponctuel pour Claire Tardiveau, qui terminait sa thèse en 2018. Au total cela représente un peu plus d’un million d’euros ! Un grand merci, donc, à la Fondation ARC et à tous les donateurs qui rendent possible son action. »

Jean-Philippe GIRARD

Directeur de recherche INSERM


R.D. 

Source : Asrir, A. et al ; Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy; Cancer Cell; 03 février 2022 


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