De multiples études ont montré qu’une de ces chaperonnes, la protéine HSP90, exerçait parfois son action protectrice sur des protéines impliquées dans la cancérisation des cellules. L’inhibition de cette chaperonne est donc devenue une piste pour bloquer la croissance tumorale.

Dans certains cancers du poumon non à petites cellules, une anomalie chromosomique provoque la fusion anormale des gènes ALK et EML4. Cette anomalie induit la production d’une protéine chimérique, constituée de fragments des protéines ALK et EML4 et dont l’activité anormalement élevée est liée au processus de cancérisation. La protéine ALK-EML4 est l’une des protéines protégées par la chaperonne HSP90 et plusieurs essais cliniques, dont certains sont en cours, montrent le bénéfice d’un traitement au ganetespib, un inhibiteur de HSP90, seul ou en combinaison. Près d’un tiers des patients sont malheureusement résistants à ce traitement d’après les premiers résultats.

Une équipe de chercheurs anglais vient de fournir des éléments qui permettent de comprendre cette résistance, grâce à la description, à l’échelle moléculaire, de la structure de la protéine chimérique ALK-EML4 ! Les chercheurs ont montré que, selon la manière dont s’est opérée la fusion entre les deux gènes, la protéine chimérique va être produite sous une forme fragile ou au contraire très stable. Dans le premier cas, elle nécessitera la protection de HSP90 pour ne pas être détruite, alors que dans le second, la protéine ALK-EML4 se passera de la chaperonne, et l’inhibition de celle-ci par le ganetespib sera donc sans effet sur la tumeur. Cette dernière situation correspond-elle systématiquement aux cas des patients qui ne répondent pas au ganetespib ? Des études doivent encore être menées pour le vérifier, ou pour mettre à jour d’autres mécanismes de résistance.

La protéine HSP90 est une cible thérapeutique dans plusieurs autres cancers, cette étude ouvre autant de voies pour l’amélioration de la prise en charge, grâce à une meilleure personnalisation des traitements.

R.D.

Source : Richards, M.W. et al ; Crystal structure of EML1 reveals the basis for Hsp90 dependence of oncogenic EML4-ALK by disruption of an atypical β-propeller domain; PNAS; 8 avril 2014