Un point commun semble toutefois se dessiner au sein de l’ensemble de ces leucémies : un niveau d’activation particulièrement élevé de la protéine mTORC1. Forte d’une connaissance précise des réactions qui ont lieu au sein de nos cellules, l’équipe de Pierre Sujobert, soutenue par la Fondation ARC, a cherché à tester le potentiel anti-cancéreux d’un nouveau composé, destiné à stimuler AMPK, une protéine capable de bloquer l’action de mTORC1 dans des cellules étudiées en laboratoire.

En utilisant le composé GSK621, activateur direct d’AMPK, les chercheurs de l’Institut Cochin (Paris) espéraient donc détruire les cellules en bloquant l’action de mTORC1. Les résultats montrent que l’administration de cette molécule entraîne bel et bien la mort des cellules leucémiques et épargne les cellules souches sanguines saines. Cet effet sélectif semble ainsi valider une éventuelle approche thérapeutique prometteuse.

Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations pour savoir si l’action du GSK621 résultait bien de son action attendue sur AMPK et, de manière indirecte, sur mTORC1. Leurs expériences ont montré que si la molécule stimulait AMPK comme escompté, elle n’entraînait pas l’inhibition de mTORC1. Au contraire, la mort des cellules était clairement associée à un niveau d’activation de mTORC1 toujours élevé. Les chercheurs expliquent que les cellules leucémiques peuvent supporter l’activation anormale d’une cascade de réactions (mTORC1 ou AMPK) mais que l’activation simultanée des deux cascades se révèle toxique. Dans les cellules leucémiques où mTORC1 est déjà anormalement activée, la stimulation d’AMPK par le GSK621 est la « goutte d’eau qui fait déborder le vase » et entraîne leur mort.

Deux conclusions à cette étude : tout d’abord une nouvelle piste thérapeutique pourrait émerger face à ces leucémies particulièrement agressives et la complexité des mécanismes cellulaires ne doit jamais être sous-estimée dans la mise en place de stratégies thérapeutiques. 

R.D.

Source : Sujobert, P. et al ; Co-activation of AMPK and mTORC1 Induces Cytotoxicity in Acute Myeloid Leukemia; Cell Reports; Mai 2015