Les « anti-PARP », des molécules qui bloquent un mécanisme de réparation de l’ADN, font l’objet d’essais cliniques depuis de nombreuses années.

Le principe de cette approche thérapeutique repose sur le fait que le génome des cellules cancéreuses est le siège de très nombreux accidents et que, pour rester un tant soit peu fonctionnelles, ces cellules ont un besoin impérieux de réparer les anomalies qui en découlent1. Mais le développement de cette stratégie souffre de plusieurs freins et notamment de résistances aux traitements. Des travaux récents pointent l’un de ces mécanismes de résistance et proposent un moyen de le contrecarrer.

Observant que la forte expression de la protéine c-MET était associée à une agressivité accrue de certains cancers du sein, les chercheurs ont montré que cette protéine interagissait avec la protéine PARP1 (principale cible des inhibiteurs de PARP) et stimulait fortement son activité de réparation de l’ADN. Dans ces cellules, perturber la réparation de l’ADN en bloquant une voie PARP « doppée » par c-MET semble donc vain… sauf si l’on peut aussi bloquer c-MET !

De nombreux essais ont alors été menés in vitro et dans des modèles pré-cliniques pour tester cette option : dans tous les cas, les cellules tumorales étaient bel et bien sensibles aux inhibiteurs de PARP quand l’action de c-MET était bloquée. Des inhibiteurs de c-MET étant déjà disponibles, les auteurs suggèrent qu’ils soient aussi testés pour sensibiliser les cellules tumorales qui surexpriment c-MET à l’action des anti-PARP.

R.D.

¹ Pour en savoir plus sur le principe d’action de ces molécules et sur les options thérapeutiques qui en découlent, voir notre article.

Source : Du, Y. et al ; Blocking c-Met–mediated PARP1 phosphorylation enhances anti-tumor effects of PARP inhibitors; Nature medicine; 18 janvier 2016