Pour pallier ce manque de solutions, qui pèse sur près d’un tiers des patients, des chercheurs espagnols se sont mis en quête du talon d’Achille de ces tumeurs.

La grande question qui se pose dans la mise au point d’une thérapie ciblée est bien sûr… le choix de la cible ! Si la remarque peut paraître absurde, elle révèle en fait le défi qui s’impose aux chercheurs : celui de trouver le bon levier, l’anomalie moléculaire qui, une fois contrecarrée, bloquera le développement des cellules cancéreuses. Et la tâche est complexe, pour plusieurs raisons. Tout d’abord, les anomalies moléculaires sont souvent nombreuses dans les cellules cancéreuses et il n’est pas simple de savoir laquelle joue un rôle primordial. Par ailleurs, toutes les cellules d’une tumeur ne sont pas identiques ! Cette hétérogénéité apparait dès lors que plusieurs cellules « filles », provenant d’une seule cellule cancéreuse « mère », évoluent indépendamment les unes des autres : différentes anomalies génétiques surviennent d’une « sœur » à l’autre et leur confèrent ainsi des différences qui peuvent être importantes en termes de cibles thérapeutiques.

Alors que la majorité des études portent sur des tumeurs de stade avancé afin d’identifier les mutations qui sont à l’œuvre lorsque l’on traite les patients, les chercheurs espagnols ont opté pour une voie alternative : ils se sont intéressés aux tumeurs précoces dans le but de mettre le doigt sur les anomalies « fondatrices » de la tumeur, avant que d’autres ne surviennent et ne génèrent l’hétérogénéité observée au sein des tumeurs plus avancées. Ainsi, et grâce à une analyse génétique poussée, les chercheurs ont identifié une cible potentielle, la protéine DDR1, en excès dans les cellules portant une mutation de KRAS.

Des expériences précliniques ont alors montré que le blocage de DDR1 par le dasatinib, un traitement oral déjà employé dans d’autres indications, permettait de faire régresser les tumeurs. Dans un second temps, observant que la protéine DDR1 agissait en activant la protéine NOTCH1 dans les cellules tumorales, les chercheurs ont aussi évalué l’effet du demcizumab, un autre traitement, lui aussi déjà autorisé dans un autre cadre. Leurs résultats montrent que les effets des deux traitements s’additionnent. Les deux molécules étant déjà disponibles, les auteurs envisagent la mise en œuvre d’essais cliniques dans un avenir proche.

R.D.

Source : Ambrogio, C. et al ; Combined inhibition of DDR1 and Notch signaling is a therapeutic strategy for KRAS-driven lung adenocarcinoma; Nature Medicine; 8 février 2016