Ces cancers, dont la progression rapide est stimulée par l’action de la protéine HER2, sont actuellement traités grâce à des thérapies ciblées – dont le trastuzumab (Herceptine) fut la première – qui bloquent spécifiquement HER2. Malheureusement, l’expérience montre que seule la moitié des patientes bénéficient d’un effet significatif de cette action ciblée. Jusqu’à présent, chercheurs et médecins ne disposaient d’aucun moyen d’identifier les patientes pouvant tirer parti des anti-HER2. Une équipe de chercheurs montpelliérains pourrait bien avoir fait changer cet état de fait.

Leurs travaux se sont appuyés sur une analyse massive de 402 échantillons tumoraux, révélant que, dans plus de 50 % des cas, le gène TOM1L1, situé sur le même chromosome que HER2, était « amplifié », comme l’est ce dernier chez toutes les patientes touchées par ce type de cancer. La conséquence d’une telle amplification ? Lorsque la machinerie qui utilise l’ADN pour produire les protéines actives lit dix exemplaires d’un gène au lieu de n’en lire qu’un seul, elle produit dix fois trop de la protéine correspondante. Dans le cas du gène HER2, la conséquence est maintenant bien connue : la cellule concernée reçoit bien trop de signaux de croissance captés par la protéine HER2 et se multiplie anormalement. Pour ce qui est de la surproduction de TOM1L1, les chercheurs ont mené l’enquête.

Tout d’abord, la question était de savoir si cette co-amplification observée dans les échantillons correspondait à une réalité clinique… Et en effet, les patientes qui portaient cette double anomalie génétique étaient celles qui, après un suivi d’environ 8 ans, présentaient un taux de survie sans métastase plus faible. Du point de vue strictement moléculaire, l’action de TOM1L1 a aussi été décryptée. Les chercheurs savaient déjà que la protéine était impliquée dans des mécanismes de transport au sein des cellules : un véritable trafic dans lequel des vésicules exportent du matériel hors des cellules quand d’autres, au contraire, internalisent des molécules présentes dans le milieu extracellulaire… Leurs travaux ont permis de comprendre le rôle de TOM1L1 dans ce grand trafic, d’identifier plusieurs de ses partenaires et enfin de montrer qu’ensemble, ces protéines stimulent les capacités des cellules à s’extraire de la tumeur et à envahir leur milieu environnant.

Finalement, l’étude des chercheurs montpelliérains ouvre non seulement des perspectives de nouvelles pistes thérapeutiques mais elle met aussi à disposition, sous réserve d’une validation clinique, un moyen d’identifier les patientes susceptibles de bénéficier des anti-HER2.

R.D.

Source : Chevalier, C. et al ; TOM1L1 drives membrane delivery of MT1-MMP to promote ERBB2-induced breast cancer cell invasion; Nature Communications; février 2016