Les neutrophiles sont les globules blancs les plus abondants dans l’organisme. C’est le rappel que formulent les éditeurs du journal Science en préambule des travaux coordonnés par des équipes de Singapour et auxquels ont contribué des chercheurs espagnols, chinois, italiens, australiens et français. En outre, ces cellules immunitaires sont « connues » depuis longtemps. On les sait impliquées dans la réponse inflammatoire, qu’elles déclenchent dès qu’elles détectent… et avalent des agents infectieux. Mais on sait aussi depuis une quinzaine d’années que les neutrophiles sont moins des simples pyromanes que de véritables chefs d’orchestre, aussi capables de calmer l’inflammation pour limiter les risques de dommages aux tissus concernés. L’étude publiée en janvier dernier apporte une vision encore plus précise du rôle de ces cellules dans le contexte tumoral. Elle montre notamment comment les neutrophiles finissent, malheureusement, par s’y adapter et contribuer à la croissance des tumeurs.

FLorent Ginhoux et les macrophages

Parmi les co-auteurs français de cette étude, figure notamment Florent Ginhoux, rentré de Singapour en 2020 pour créer son équipe à Gustave Roussy grâce à notre soutien : 1,5 million d’euros sur 5 ans dans le cadre de l’appel à projets « Leader en oncologie ». Dans cette équipe, Florent Ginhoux et ses collaborateurs mènent des travaux sur des cellules cousines de neutrophiles, les macrophages, qui sont aussi perverties pour servir les intérêts tumoraux.

Pour mieux comprendre le « comportement » des neutrophiles dans les tumeurs, les chercheurs se sont penchés sur des modèles expérimentaux de cancers pancréatiques, des tumeurs connues pour leur densité et la complexité de leur micro-environnement tumoral. Ils ont notamment comparé les niveaux d’expression des gènes dans les neutrophiles présents au sein de tissus tumoraux ou au sein de tissus sains (comme le sang, la rate ou la moelle osseuse, trois réservoirs de cellules immunitaires qui n’ont a priori pas « rencontré » la tumeur). Cette comparaison a permis d’identifier trois sous-populations de neutrophiles (T1-3) présentes uniquement dans les tumeurs. Trois états dans lesquels pouvaient être retrouvés ces cellules. Les états 1 et 2, provenaient de neutrophiles dits « immatures » et « matures », respectivement, qui évoluaient après être entrés dans la tumeur. A leur tour, ces deux formes de neutrophiles continuaient à évoluer pour parvenir à la forme T3, dont la nature a particulièrement intéressé les chercheurs.

En effet, ces neutrophiles « T3 » avaient une longue durée de vie dans la tumeur (plus de 5 jours) et étaient préférentiellement nichés dans des zones privées d’oxygène (hypoxiques) et dont le métabolisme était celui de tissus manquant de glucose. En outre, ils exprimaient massivement un facteur de croissance endothélial, c’est-à-dire un message stimulant la production de vaisseaux sanguins. Et de fait, ces neutrophiles étaient en mesure d’induire la vascularisation du cœur des tumeurs et d’accélérer la croissance de celles-ci. A contrario, la suppression des neutrophiles T3 ou l’inhibition du facteur de croissance endothéliale ralentissait la croissance tumorale.

Au-delà de ces travaux menés sur des modèles expérimentaux, les équipes ont confirmé que les populations de neutrophiles qu’ils avaient décrites étaient effectivement présentes dans les tumeurs de patients atteints de cancers pancréatiques mais aussi d’autres tumeurs solides. Plus important encore, la présence de neutrophiles T3 était associée à un moins bon pronostic des patients, confirmant ainsi le potentiel intérêt clinique d’enrayer les mécanismes qui dépendent de ces cellules immunitaires corrompues.

R.D.

Source : Melissa, S. F. NG et al ; Deterministic reprogramming of neutrophils within tumorsy ; 12 janvier 2024 ; Science